AlphaConformers: Structure-guided sampling enables prediction of multiple protein conformations

Les protéines sont les moteurs de la vie, de minuscules machines qui construisent les cellules, combattent les infections et mènent les réactions chimiques qui nous maintiennent en vie. Pendant longtemps, les scientifiques ont considéré ces molécules comme des objets statiques, tels des statues rigides à la forme unique et immuable. Nous savons aujourd'hui que cette vision est incomplète. Les protéines sont dynamiques ; elles respirent, se fléchissent et modifient leurs formes pour accomplir différentes tâches. Une protéine peut paraître d'une certaine manière lorsqu'elle est inactive et totalement différente lorsqu'elle est active ou liée à un médicament. Comprendre ces changements est crucial car la forme d'une protéine détermine sa fonction. Si un scientifique veut concevoir un médicament pour arrêter une maladie, il doit savoir exactement quelle forme prend la protéine cible lorsqu'elle est en action, et non pas seulement la forme qu'elle adopte lorsqu'elle est au repos.

Jusqu'à récemment, un puissant programme informatique appelé AlphaFold2 a changé la donne en prédisant les formes des protéines avec une précision incroyable. Cependant, ce programme possède un angle mort : il a tendance à ne produire qu'une seule version d'une protéine, généralement la forme la plus stable ou la plus commune. Il manque souvent les formes alternatives qu'une protéine pourrait adopter, particulièrement celles qui apparaissent lorsque la protéine interagit avec d'autres molécules. Cette limitation laisse les chercheurs face à une image incomplète, incapables de voir toute l'étendue du mouvement qui définit comment ces machines biologiques fonctionnent réellement.

Pour résoudre ce problème, une équipe de chercheurs a développé une nouvelle approche appelée AlphaConformers. Au lieu de demander à l'ordinateur de deviner une forme à partir de zéro, cette nouvelle méthode guide le programme en utilisant des exemples réels trouvés dans la nature. L'idée centrale est simple mais puissante : si une protéine a déjà changé de forme par le passé, il est probable que d'autres protéines similaires aient fait de même. Les chercheurs ont construit un système qui parcourt de vastes bases de données de structures protéiques connues pour trouver ces parents similaires. Une fois trouvées, ces structures apparentées sont alignées et organisées en groupes représentant différentes formes possibles. Ces groupes sont ensuite injectés dans le programme de prédiction sous forme d'indices spécifiques, ou d'hypothèses, sur ce que la protéine cible pourrait être dans différents états.

Le système exécute ensuite le programme de prédiction plusieurs fois, en le poussant à chaque fois vers l'une de ces formes alternatives suggérées par la base de données. Le résultat est une collection de modèles différents pour la même protéine, plutôt qu'une réponse unique. Les chercheurs trient ensuite ces modèles, regroupant les similaires et filtrant les options les moins probables. Ce processus leur permet de voir un spectre de formes, révélant les mouvements subtils qu'une protéine effectue lorsqu'elle passe de son état de repos à son état actif, lié à un ligand.

L'équipe a testé cette méthode sur un ensemble soigneusement sélectionné de 88 protéines pour lesquelles les scientifiques connaissaient déjà la forme de repos et la forme adoptée lorsqu'elles sont liées à une molécule. Lors de ces tests, le programme de prédiction standard a souvent échoué à trouver la forme alternative, s'attachant plutôt à la forme unique et la plus commune. AlphaConformers, cependant, a réussi à élargir la recherche et à récupérer ces états manquants. Il a obtenu de meilleurs résultats que les autres méthodes avancées actuellement disponibles, se classant au premier rang de sa capacité à modéliser les changements petits et délicats qui se produisent entre les deux états.

Ces résultats démontrent que l'information structurelle déjà stockée dans les bases de données scientifiques peut être utilisée pour orienter les puissants outils de prédiction vers une compréhension plus complète du comportement des protéines. En exploitant la connaissance collective de la manière dont des protéines similaires se déplacent, les chercheurs ont montré qu'il est possible de guider un ordinateur pour qu'il perçoive toute l'étendue de la vie d'une protéine, et non pas seulement un instant figé. Cela ne signifie pas que le problème de la prédiction de chaque forme de protéine possible est résolu, mais cela prouve que la voie à suivre réside dans l'utilisation de la riche histoire des structures connues pour éclairer la prédiction de l'inconnu.