AlphaConformers: Structure-guided sampling enables prediction of multiple protein conformations

단백질은 생명의 일꾼으로, 세포를 구축하고, 감염과 싸우며, 우리를 살아가게 하는 화학 반응을 수행하는 아주 작은 기계들입니다. 오랫동안 과학자들은 이 분자들을 단일하고 변하지 않는 형태를 가진 경직된 조각상과 같은 정적인 대상으로 간주해 왔습니다. 우리는 이제 이러한 관점이 불완전하다는 것을 알고 있습니다. 단백질은 역동적입니다. 그들은 다양한 과업을 수행하기 위해 숨을 쉬고, 휘어지고, 형태를 바꿉니다. 단백질은 휴식 중일 때와 활성화되었거나 약물과 결합했을 때 완전히 다른 모습을 보일 수 있습니다. 이러한 변화를 이해하는 것은 매우 중요한데, 단백질의 형태가 곧 그 기능을 결정하기 때문입니다. 만약 과학자가 질병을 막기 위한 약을 설계하고자 한다면, 표적이 되는 단백질이 단순히 쉬고 있을 때의 형태뿐만 아니라, 실제로 작동할 때 어떤 형태를 취하는지를 정확히 알아야 합니다.

최근까지, 알파폴드2(AlphaFold2)라는 강력한 컴퓨터 프로그램은 놀라운 정확도로 단백질의 형태를 예측하며 판도를 바꾸어 놓았습니다. 하지만 이 프로그램에는 사각지대가 있습니다. 이 프로그램은 대개 가장 안정적이거나 흔한 형태인 단백질의 한 가지 버전만을 만들어내는 경향이 있습니다. 이는 단백질이 다른 분자들과 상호작용할 때 나타날 수 있는 대안적인 형태들을 자주 놓치게 됩니다. 이러한 한계는 연구자들에게 불완전한 그림만을 남겨주며, 이 생물학적 기계들이 실제로 어떻게 작동하는지를 정의하는 전체적인 움직임의 범위를 볼 수 없게 만듭니다.

이를 해결하기 위해, 연구진은 '알파컨포머(AlphaConformers)'라고 불리는 새로운 접근법을 개발했습니다. 이 방법은 컴퓨터에게 아무런 정보 없이 형태를 추측하도록 요청하는 대신, 자연에서 발견되는 실제 사례들을 사용하여 프로그램을 안내합니다. 핵심 아이디어는 단순하면서도 강력합니다. 만약 어떤 단백질이 이전에 형태를 바꾼 적이 있다면, 다른 유사한 단백질들도 똑같이 했을 가능성이 높다는 것입니다. 연구진은 방대한 기존 단백질 구조 데이터베이스를 검색하여 이와 유사한 친척 단백질들을 찾는 시스템을 구축했습니다. 일단 유사한 구조들을 찾아내면, 이 구조들을 정렬하고 서로 다른 가능한 형태들을 나타내는 그룹으로 조직합니다. 그런 다음 이 그룹들을 특정 힌트, 즉 가설로서 예측 프로그램에 입력하여 대상 단백질이 다양한 상태에서 어떤 모습일지에 대한 정보를 제공합니다.

그 후 시스템은 예측 프로그램을 여러 번 실행하며, 실행할 때마다 데이터베이스에서 제안된 이러한 대안적 형태 중 하나를 향하도록 유도합니다. 그 결과는 단 하나의 정답이 아니라, 동일한 단백질에 대한 다양한 모델들의 집합입니다. 연구진은 이 모델들을 분류하여 유사한 것들끼리 묶고, 가능성이 낮은 옵션들을 걸러냅니다. 이 과정을 통해 그들은 단백질이 휴식 상태에서 활성 상태(리간드 결합 상태)로 전환될 때 수행하는 미세한 움직임을 드러내며, 형태의 스펙트럼을 볼 수 있게 됩니다.

연구팀은 과학자들이 이미 휴식 상태의 형태와 분자와 결합했을 때의 형태를 모두 알고 있는 엄선된 88개의 단백질 세트를 대상으로 이 방법을 테스트했습니다. 이 테스트에서 표준 예측 프로그램은 대안적인 형태를 찾아내는 데 종종 실패하며, 대신 단일하고 가장 흔한 형태에 머물렀습니다. 그러나 알파컨포머는 성공적으로 탐색 범위를 확장하여 이러한 누락된 상태들을 복구해 냈습니다. 이 방식은 현재 사용 가능한 다른 고급 방법들보다 뛰어난 성능을 보였으며, 두 상태 사이에서 발생하는 작고 섬세한 변화를 모델링하는 능력에서 1위를 차지했습니다.

이러한 결과는 이미 과학적 데이터베이스에 저장된 구조 정보가 단백질의 행동에 대한 더 완전한 이해를 위해 강력한 예측 도구들을 이끄는 데 사용될 수 있음을 보여줍니다. 유사한 단백질들이 어떻게 움직이는지에 대한 집단적 지식을 활용함으로써, 연구진은 컴퓨터가 단백질의 단 하나의 얼어붙은 순간이 아닌, 그 생애의 전체 범위를 볼 수 있도록 유도하는 것이 가능하다는 것을 입증했습니다. 이것이 모든 가능한 단백질의 형태를 예측하는 문제가 해결되었다는 의미는 아니지만, 앞으로 나아갈 길은 알려지지 않은 것을 예측하기 위해 알려진 구조들의 풍부한 역사를 활용하는 데 있다는 것을 증명합니다.