AlphaConformers: Structure-guided sampling enables prediction of multiple protein conformations

蛋白质是生命的劳模，它们是微小的机器，构建细胞、对抗感染，并执行维持我们生命的化学反应。长期以来，科学家将这些分子视为静态物体，就像形状单一且不变的僵硬雕像。我们现在知道这种观点是不完整的。蛋白质是动态的；它们会呼吸、弯曲并改变形态以执行不同的任务。蛋白质在闲置时可能呈现一种样子，而在活跃或与药物结合时则呈现完全不同的样子。理解这些转变至关重要，因为蛋白质的形状决定了其功能。如果科学家想要设计一种药物来阻止疾病，他们需要确切知道目标蛋白质在工作时采取哪种形状，而不仅仅是它在休息时的形状。

直到最近，一个名为 AlphaFold2 的强大计算机程序通过以惊人的准确度预测蛋白质形状改变了游戏规则。然而，这个程序有一个盲点：它倾向于只产生蛋白质的一个版本，通常是最稳定或最常见的形式。它经常会错过蛋白质可能采取的其他形状，特别是当蛋白质与其他分子发生相互作用时出现的那些形状。这种局限性让研究人员无法获得完整的图景，无法看到定义这些生物机器实际运作方式的全方位运动范围。

为了解决这个问题，一个研究团队开发了一种名为 AlphaConformers 的新方法。该方法不再是要求计算机从零开始猜测形状，而是利用自然界中发现的真实案例来引导程序。其核心思想简单而强大：如果一个蛋白质以前改变过形状，那么其他类似的蛋白质很可能也做过同样的事情。研究人员建立了一个系统，通过搜索庞大的已知蛋白质结构数据库来寻找这些相似的亲属。一旦找到，这些相关的结构就会被排列并组织成代表不同可能形状的组。这些组随后作为关于目标蛋白质在不同状态下可能呈现何种形态的特定提示或假设，被输入到预测程序中。

该系统随后多次运行预测程序，每次都将程序向数据库建议的其中一种替代形状进行引导。其结果是为同一个蛋白质生成了一系列不同的模型，而不是只有一个答案。研究人员随后对这些模型进行排序，将相似的模型归为一类，并过滤掉不太可能的选项。这一过程使他们能够观察到形状的光谱，揭示蛋白质在从静止状态切换到活跃的配体结合状态时所做的细微运动。

该团队在精心挑选的一组包含 88 种蛋白质的集合上测试了这种方法，科学家已知这些蛋白质的静止形状以及与分子结合时的形状。在这些测试中，标准的预测程序经常无法找到替代形状，而是固守在单一的最常见形式上。然而，AlphaConformers 成功地扩大了搜索范围并找回了这些缺失的状态。它的表现优于目前现有的其他先进方法，在模拟两种状态之间发生的微小、精细变化的能力方面排名第一。

这些发现表明，科学数据库中已存储的结构信息可以被用来引导强大的预测工具，从而更全面地理解蛋白质的行为。通过利用已知蛋白质如何运动的集体知识，研究人员展示了引导计算机去观察蛋白质生命的完整范围（而不只是单个冻结瞬间）是可能的。这并不意味着预测每种可能蛋白质形状的问题已经得到解决，但它证明了前进的道路在于利用已知结构的丰富历史来启发对未知的预测。