AlphaConformers: Structure-guided sampling enables prediction of multiple protein conformations

タンパク質は生命の働き手であり、細胞を構築し、感染症と戦い、私たちを生かし続ける化学反応を実行する微小な機械です。長い間、科学者たちはこれらの分子を、単一で変化しない形を持つ硬い彫像のような、静的な物体として捉えてきました。しかし現在、その見方は不完全であることが分かっています。タンパク質は動的です。それらは、異なるタスクを遂行するために、呼吸し、屈曲し、その形態を変化させます。タンパク質は、休止状態にあるときはある姿をしており、活性化しているときや薬物と結合しているときには全く異なる姿をしていることがあります。こうした変化を理解することは極めて重要です。なぜなら、タンパク質の形がその機能を決定するからです。もし科学者が病気を止めるための薬を設計したいのであれば、ターゲットとなるタンパク質が休止しているときの形だけでなく、それが機能しているときにどのような形をとるのかを正確に知る必要があります。

最近まで、AlphaFold2と呼ばれる強力なコンピュータプログラムが、驚異的な精度でタンパク質の形状を予測することで、状況を一変させました。しかし、このプログラムには盲点があります。それは、通常、最も安定した、あるいは最も一般的な形態のバージョンを一つだけ生成してしまう傾向があることです。このプログラムは、特に他の分子と相互作用する際に現れるような、タンパク質がとり得る代替的な形状を見落としがちです。この限界により、研究者は不完全な全体像しか得られず、生物学的な機械が実際にどのように機能するかを定義する、全範囲の動きを見ることができなくなっています。

これを解決するために、研究チームは「AlphaConformers」と呼ばれる新しいアプローチを開発しました。この新しい手法は、コンピュータにゼロから形を推測させるのではなく、自然界に見られる実世界の例を用いてプログラムを誘導します。核心となるアイデアは単純かつ強力です。もしあるタンパク質が以前に形を変えたことがあるならば、他の類似したタンパク質も同様に変化している可能性が高いということです。研究者たちは、既知のタンパク質構造を含む膨大なデータベースを検索し、これらの類似した親族を見つけ出すシステムを構築しました。一度見つかれば、これらの関連構造は並べられ、異なる可能性のある形状を表すグループへと整理されます。そして、これらのグループが、ターゲットとなるタンパク質が異なる状態においてどのような姿をとるかについての具体的なヒント、すなわち仮説として、予測プログラムに投入されます。

その後、システムは予測プログラムを複数回実行しますが、その際、データベースによって示唆されたこれらの一つひとつの代替形状へと、その都度プログラムを導いていきます。その結果、単一の答えではなく、同じタンパク質に対する異なるモデルのコレクションが得られます。研究者たちは次に、これらのモデルを分類して、似たものをグループ化し、可能性の低い選択肢をフィルタリングして取り除きます。このプロセスにより、彼らは形状のスペクトラムを見ることができ、タンパク質が休止状態から活性化したリガンド結合状態へと切り替わる際の微妙な動きを明らかにすることができます。

チームは、科学者たちがすでに「休止時の形状」と「分子と結合したときの形状」の両方を知っている、厳選された88種類のタンパク質を用いてこの手法をテストしました。これらのテストにおいて、標準的な予測プログラムは、代替的な形状を見つけることができず、代わりに単一の最も一般的な形態に固執してしまうことがよくありました。しかし、AlphaConformersは、この探索範囲を広げることに成功し、これらの欠落していた状態を復元しました。これは現在利用可能な他の高度な手法よりも優れた性能を示し、二つの状態の間で起こる小さく繊細な変化をモデリングする能力において、第一位となりました。

これらの知見は、科学データベースにすでに蓄積されている構造情報が、強力な予測ツールをタンパク質の挙動に関するより完全な理解へと導くために利用できることを実証しています。類似したタンパク質がどのように動くかという集合的な知識を活用することで、研究者たちは、コンピュータにタンパク質の「全範囲の生涯」を見せることが可能であることを示しました。それは、単なる凍結された一瞬の姿ではなくです。これは、あらゆる可能なタンパク質の形状を予測するという問題が解決したことを意味するものではありませんが、未知のものの予測に、既知の構造という豊かな歴史を利用することにこそ、前進への道があることを証明しているのです。