APOBEC3B mRNA Expression in Breast Cancer Correlates with Genomic Mutational Signatures

لا يزال سرطان الثدي أحد أهم أسباب الوفاة الناجمة عن الأمراض في جميع أنحاء العالم، وهو واقع مستمر رغم التحسينات في كيفية فحص الأطباء له وعلاجه. ولفهم سبب سلوك بعض الأورام بطريقة معينة، غالبًا ما ينظر العلماء إلى الشفرة الوراثية داخل الخلايا. وضمن هذه الشفرة، يمكن أن تتراكم أخطاء صغيرة تسمى طفرات، وهي تعمل مثل الأخطاء المطبعية في دليل تعليمات طويل. تتبع بعض هذه الأخطاء نمطًا محددًا: حيث يتغير حرف في التسلسل الجيني كان ينبغي أن يكون (C) ليصبح (T). يُعرف هذا النوع المحدد من الأخطاء باسم "البصمة الطفرية"، ويوجد في حوالي ثلث إلى نصف جميع حالات سرطان الثدي. المحرك البيولوجي وراء هذا النمط هو عائلة من الإنزيمات تسمى APOBEC، والتي تعمل عادةً على حماية الجسم ضد الفيروسات. ومع ذلك، في حالات السرطان، غالبًا ما يصبح عضو محدد من هذه العائلة، يُعرف باسم APOBEC3B، مفرط النشاط. وعندما يحدث ذلك، فإنه يُدخل هذه التغييرات المميزة من (C) إلى (T) في الحمض النووي للورم. وبينما يعلم العلماء منذ فترة طويلة وجود هذا الإنزيم في هذه الأورام، إلا أن الصورة الكاملة لكيفية ارتباط نشاطه بسلوك الورم، وتكوينه الجيني المحدد، وكيف قد يؤثر على استجابة المريض للعلاج، ظلت غير مكتملة.

لقد سعى الباحثون لسد هذه الفجوات من خلال فحص مجموعة هائلة من البيانات لآلاف أورام سرطان الثدي. وقد نظروا في نوعين مختلفين من المعلومات لكل عينة: طفرات الحمض النووي الفعلية الموجودة في الورم، وكمية الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لـ APOBEC3B، والذي يعمل كمقياس لكمية الإنزيم التي تنتجها خلايا الورم. ومن خلال مقارنة مجموعتي البيانات هاتين عبر أنواع مختلفة من سرطان الثدي، اكتشف الفريق رابطًا قويًا؛ حيث أظهر أكثر من 64 بالمائة من الأورام التي تحمل النمط الجيني المتميز لنشاط APOBEC مستويات عالية من إنزيم APOBEC3B نفسه. وكان هذا الارتباط ذا دلالة إحصائية، مما يشير إلى أنه عندما يكون الإنزيم وفيرًا، فإنه بالفعل يقود الأخطاء الجينية المحددة المشاهدة في الورم.

ذهبت الدراسة إلى أبعد من ذلك لمعرفة ما يحدث أيضًا داخل هذه الأورام ذات الإنزيم المرتفع. حلل الباحثون المسارات البيولوجية التي كانت نشطة أو غير نشطة في هذه الخلايا، مع تصنيف النتائج حسب الأنواع الفرعية المختلفة لسرطان الثន់. ووجدوا أن الأورام التي تحتوي على مستويات عالية من APOBEC3B أظهرت تحولًا متميزًا في كيفية تعاملها مع الأدوية. وتحديدًا، تم خفض نشاط الجينات المسؤولة عن إنتاج إنزيمات معينة تقوم بتحويل عقار سرطان الثدي الشائع "تاموكسيفين" إلى شكله النشط. هذه الإنزيمات، والتي تشمل CYP2D6 وCYP3A، ضرورية لجسم الإنسان لمعالجة الدواء بشكل صحيح. وعندما تكون هذه الإنزيمات أقل نشاطًا، فقد لا يعمل الدواء كما هو مقصود، مما قد يفسر سبب عدم استجابة بعض المرضى الذين يعانون من مستويات عالية من APOBEC3B للعلاج الهرموني القياسي.

في الوقت نفسه، لاحظ الباحثون نوعًا آخر من التغيير في هذه الأورام نفسها. فقد انخفضت أيضًا الجينات المشاركة في استقلاب (أيض) "البريميدين"، وهو لبنة بناء الحمض النووي (DNA) والحمض النووي الريبوزي (RNA). وشمل ذلك جينات مثل IMPDH1 وNME1 وTK1 وDPYS. تشير هذه النتيجة إلى وجود "سلاح ذي حدين" بالنسبة لخلايا السرطان؛ فبينما قد يجعل انخفاض نشاط إنزيمات معالجة الأدوية العلاجات القياسية أقل فعالية، فإن الطريقة المتغيرة التي تتعامل بها هذه الخلايا مع البريميدين قد تجعلها أكثر عرضة لهجوم من نوع آخر. ويقترح المؤلفون أن هذا التحول الأيضي يخلق نقطة ضعف محددة يمكن استهدافها بأدوية العلاج الكيميائي القائمة على البريميدين.

لا يدعي هذا العمل أنه قد حل مشكلة علاج سرطان الثدي، لكنه يقدم خريطة أوضح للتضاريس. فهو يربط وجود إنزيم معين ببصمة جينية محددة، ويربط ذلك بوضوح بالتغيرات الحقيقية في كيفية معالجة الورم للأدوية والمواد المغذية. وتشير النتائج إلى أن قياس مستوى APOBEC3B في ورم المريض يمكن أن يساعد الأطباء في التنبؤ بما إذا كان السرطان قد يقاوم العلاج الهرموني القياسي، أو على العكس، ما إذا كان سيكون عرضة لاستراتيجيات معينة من العلاج الكيميائي. ومن خلال فهم هذه التبعات الأيضية، يحدو الأمل في أن يتم تخصيص العلاج بدقة أكبر، مما قد يحسن النتائج لمجموعات محددة من المرضى الذين يواجهون حاليًا تحديات صعبة مع الرعاية القياسية.