APOBEC3B mRNA Expression in Breast Cancer Correlates with Genomic Mutational Signatures

Il tumore al seno rimane una delle cause più significative di morte per malattia in tutto il mondo, una realtà che persiste nonostante i miglioramenti nelle modalità con cui i medici lo sottopongono a screening e lo trattano. Per capire perché alcuni tumori si comportino in un certo modo, gli scienziati spesso osservano il codice genetico all'interno delle cellule. All'interno di questo codice, piccoli errori chiamati mutazioni possono accumularsi nel tempo, agendo come refusi in un lungo manuale di istruzioni. Alcuni di questi refusi seguono un modello specifico: una lettera nella sequenza genetica che dovrebbe essere una C viene cambiata in una T. Questo tipo specifico di errore è noto come firma mutazionale, ed è presente in circa un terzo o la metà di tutti i casi di tumore al seno. Il motore biologico dietro questo schema è una famiglia di enzimi chiamati APOBEC, che normalmente funzionano per proteggere il corpo dai virus. Tuttavia, nel cancro, un membro specifico di questa famiglia, noto come APOBEC3B, diventa spesso iperattivo. Quando ciò accade, introduce questi caratteristici cambiamenti da C a T nel DNA del tumore. Sebbene gli scienziati sappiano da tempo che questo enzima esiste in questi tumori, l'immagine completa di come la sua attività sia correlata al comportamento del tumore, al suo specifico corredo genetico e a come possa influenzare la risposta di un paziente al trattamento, è rimasta incompleta.

I ricercatori si sono posti l'obiettivo di colmare queste lacune esaminando una vasta collezione di dati provenienti da migliaia di tumori al seno. Hanno esaminato due diversi tipi di informazioni per ogni campione: le mutazioni del DNA effettivamente presenti nel tumore e la quantità di RNA messaggero di APOBEC3B, che funge da misura di quanto l'enzima venga prodotto dalle cellule tumorali. Confrontando questi due set di dati tra i diversi tipi di tumore al seno, il team ha scoperto un forte legame. Più del 64 percento dei tumori che mostravano il distinto modello genetico dell'attività di APOBEC presentava anche alti livelli dell'enzima APOBEC3B stesso. Questa connessione era statisticamente significativa, suggerendo che quando l'enzima è abbondante, esso sia effettivamente la causa degli errori genetici specifici osservati nel tumore.

Lo studio è andato oltre per vedere cosa altro accada all'interno di questi tumori ad alto contenuto enzimatico. I ricercatori hanno analizzato le vie biologiche che erano attive o inattive in queste cellule, suddividendo i risultati per i diversi sottotipi di tumore al seno. Hanno scoperto che i tumori con alti livelli di APOBEC3B mostravano uno spostamento distinto nel modo in cui gestivano i farmaci. Nello specifico, i geni responsabili della produzione di determinati enzimi che convertono il comune farmaco per il tumore al seno, il tamoxifene, nella sua forma attiva, erano ridotti. Questi enzimi, che includono CYP2D6 e CYP3A, sono essenziali affinché il corpo elabori correttamente la medicazione. Quando sono meno attivi, il farmaco potrebbe non funzionare come previsto, il che potrebbe spiegare perché alcuni pazienti con alti livelli di APOBEC3B non rispondono bene alla terapia ormonale standard.

Allo stesso tempo, i ricercatori hanno notato un altro tipo di cambiamento in questi stessi tumori. Anche i geni coinvolti nel metabolismo della pirimidina, un mattone fondamentale del DNA e dell'RNA, erano ridotti. Ciò includeva geni come IMPDH1, NME1, TK1 e DPYS. Questa scoperta suggerisce che si tratti di un'arma a doppio taglio per le cellule cancerose. Mentre la ridotta attività degli enzimi che elaborano i farmaci potrebbe rendere meno efficaci i trattamenti standard, il modo alterato in cui queste cellule gestiscono la pirimidina potrebbe renderle più vulnerabili a un tipo diverso di attacco. Gli autori propongono che questo spostamento metabolico crei una specifica debolezza che potrebbe essere colpita da farmaci chemioterapici basati sulla pirimidina.

Il lavoro non pretende di aver risolto il problema del trattamento del tumore al seno, ma offre una mappa più chiara del terreno. Collega la presenza di un enzima specifico a una specifica firma genetica e, crucialmente, lega quella combinazione a cambiamenti reali nel modo in cui il tumore elabora medicinali e nutrienti. Le scoperte suggeriscono che misurare il livello di APOBEC3B nel tumore di un paziente possa aiutare i medici a prevedere se il cancro potrebbe resistere alla terapia ormonale standard o, viceversa, se potrebbe essere suscettibile a specifiche strategie chemioterapiche. Comprendendo queste dipendenze metaboliche, la speranza è che il trattamento possa essere personalizzato con maggiore precisiono, migliorando potenzialmente gli esiti per specifici gruppi di pazienti che attualmente affrontano sfide difficili con le cure standard.