APOBEC3B mRNA Expression in Breast Cancer Correlates with Genomic Mutational Signatures

Brustkrebs bleibt weltweit eine der bedeutendsten Todesursachen durch Krankheiten, eine Realität, die trotz Verbesserungen bei der Früherkennung und Behandlung fortbesteht. Um zu verstehen, warum sich manche Tumoren so verhalten, wie sie es tun, schauen Wissenschaftler oft in den genetischen Code innerhalb der Zellen. Innerhalb dieses Codes können sich im Laufe der Zeit winzige Fehler, sogenannte Mutationen, ansammeln, die wie Tippfehler in einem langen Handbuch wirken. Einige dieser Tippfehler folgen einem spezifischen Muster: Ein Buchstabe in der Gensequenz, der ein C sein sollte, wird in ein T geändert. Dieser spezifische Typ von Fehler ist als Mutationssignatur bekannt und findet sich in etwa einem Drittel bis der Hälfte aller Brustkrebsfälle. Der biologische Motor hinter diesem Muster ist eine Enzymfamilie namens APOBEC, die normalerweise dazu dient, den Körper vor Viren zu schützen. In Krebszellen jedoch wird ein spezifisches Mitglied dieser Familie, bekannt als APOBEC3B, oft überaktiv. Wenn dies geschieht, führt es diese charakteristischen C-zu-T-Änderungen in die DNA des Tumors ein. Obwohl Wissenschaftler schon lange wissen, dass dieses Enzym in diesen Tumoren existiert, blieb das vollständige Bild darüber, wie seine Aktivität mit dem Verhalten des Tumors, seiner spezifischen genetischen Zusammensetzung und wie sie die Reaktion eines Patienten auf eine Behandlung beeinflussen könnte, unvollständig.

Forscher gingen vor, um diese Lücken zu schließen, indem sie eine riesige Sammlung von Daten aus tausenden Brustkrebs-Tumoren untersuchten. Sie betrachteten zwei verschiedene Arten von Informationen für jede Probe: die tatsächlich vorhandenen DNA-Mutationen im Tumor und die Menge der APOBEC3B-Messenger-RNA, die als Maß dafür dient, wie viel des Enzyms die Tumorzellen produzierten. Durch den Vergleich dieser beiden Datensätze über verschiedene Arten von Brustkrebs hinweg entdeckte das Team eine starke Verbindung. Mehr als 64 Prozent der Tumoren, die das deutliche genetische Muster der APOBEC-Aktivität zeigten, wiesen auch hohe Mengen des APOBEC3B-Enzyms selbst auf. Diese Verbindung war statistisch signifikant und deutet darauf hin, dass das Enzym, wenn es reichlich vorhanden ist, tatsächlich die spezifischen genetischen Fehler verursacht, die im Tumor zu sehen sind.

Die Studie ging noch weiter, um zu sehen, was sich sonst noch in diesen Enzym-reichen Tumoren abspielt. Die Forscher analysierten die biologischen Signalwege, die in diesen Zellen aktiv oder inaktiv waren, und sortierten die Ergebnisse nach den verschiedenen Subtypen des Brustkrebses. Sie fanden heraus, dass Tumoren mit hohen Werten an APOBEC3B eine deutliche Verschiebung in der Art und Weise zeigten, wie sie mit Medikamenten umgehen. Speziell wurden die Gene, die für die Produktion bestimmter Enzyme verantwortlich sind, welche das gängige Brustkrebsmedikament Tamoxifen in seine aktive Form umwandeln, herunterreguliert. Diese Enzyme, zu denen CYP2D6 und CYP3A gehören, sind essenziell dafür, dass der Körper das Medikament korrekt verarbeitet. Wenn sie weniger aktiv sind, wirkt das Medikament möglicherweise nicht wie beabsichtigt, was erklären könnte, warum einige Patientinnen mit hohen APOBEC3B-Werten nicht gut auf eine Standardhormontherapie ansprechen.

Gleichzeitig bemerkten die Forscher eine andere Art von Veränderung in eben diesen Tumoren. Die Gene, die am Stoffwechsel von Pyrimidin, einem Baustein von DNA und RNA, beteiligt sind, wurden ebenfalls reduziert. Dies schloss Gene wie IMPDH1, NME1, TK1 und DPYS ein. Dieser Befund deutet auf ein zweischneidiges Schwert für die Krebszellen hin. Während die reduzierte Aktivität von Arzneimetabolismus-Enzymen die Standardbehandlungen weniger effektiv machen könnte, könnte die veränderte Art und Weise, wie diese Zellen Pyrimidin handhaben, sie anfälliger für eine andere Art von Angriff machen. Die Autoren schlagen vor, dass diese metabolische Verschiebung eine spezifische Schwachstelle schafft, die durch Pyrimidin-basierte Chemotherapien gezielt angegriffen werden könnte.

Die Arbeit behauptet nicht, das Problem der Brustkrebsbehandlung gelöst zu haben, aber sie bietet eine klarere Landkarte des Geländes. Sie verbindet das Vorhandensein eines spezifischen Enzyms mit einer spezifischen genetischen Signatur und verknüpft diese Kombination entscheidenderweise mit realen Veränderungen in der Art und Weise, wie der Tumor Medikamente und Nährstoffe verarbeitet. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Messung des APOBEC3B-Spiegels in einem Tumors einer Patientin Ärzten helfen könnte, vorherzusagen, ob der Krebs gegenüber einer Standardhormontherapie resistent sein könnte oder ob er im Gegenteil gegenüber spezifischen Chemotherapiestrategien empfindlich sein könnte. Durch das Verständnis dieser metabolischen Abhängigkeiten besteht die Hoffnung, dass die Behandlung präziser zugeschnitten werden kann, was potenziell die Ergebnisse für spezifische Gruppen von Patientinnen verbessert, die derzeit vor schwierigen Herausforderungen mit der Standardversorgung stehen.