APOBEC3B mRNA Expression in Breast Cancer Correlates with Genomic Mutational Signatures

Le cancer du sein demeure l'une des causes de décès par maladie les plus importantes à travers le monde, une réalité qui persiste malgré les progrès réalisés dans les méthodes de dépistage et de traitement. Pour comprendre pourquoi certaines tumeurs se comportent de telle manière, les scientifiques examinent souvent le code génétique à l'intérieur des cellules. Dans ce code, de minuscules erreurs appelées mutations peuvent s'accumuler au fil du temps, agissant comme des fautes de frappe dans un long manuel d'instructions. Certaines de ces fautes de frappe suivent un schéma spécifique : une lettre dans la séquence génétique qui devrait être un C est transformée en un T. Ce type d'erreur spécifique est connu sous le nom de signature mutationnelle, et on le retrouve dans environ un tiers à la moitié de tous les cas de cancer du sein. Le moteur biologique derrière ce schéma est une famille d'enzymes appelée APOBEC, qui fonctionne normalement pour protéger le corps contre les virus. Cependant, dans le cancer, un membre spécifique de cette famille, connu sous le nom d'APOBEC3B, devient souvent hyperactif. Lorsqu'il l'est, il introduit ces changements caractéristiques de C vers T dans l'ADN de la tumeur. Bien que les scientifiques sachent depuis longtemps que cette enzyme existe dans ces tumeurs, l'image complète de la façon dont son activité est liée au comportement de la tumeur, à sa composition génétique spécifique et à la manière dont elle pourrait affecter la réponse d'un patient au traitement est restée incomplète.

Les chercheurs ont entrepris de combler ces lacunes en examinant une vaste collection de données provenant de milliers de tumeurs de cancer du sein. Ils ont examiné deux types d'informations différents pour chaque échantillon : les mutations d'ADN réelles présentes dans la tumeur et la quantité d'ARN messager d'APOBEC3B, qui sert de mesure de la quantité d'enzyme que les cellules tumorales produisaient. En comparant ces deux ensembles de données à travers différents types de cancer du sein, l'équipe a découvert un lien étroit. Plus de 64 pour cent des tumeurs présentant le profil génétique distinct de l'activité APOBEC présentaient également des niveaux élevés de l'enzyme APOBEC3B elle-même. Cette connexion était statistiquement significative, suggérant que lorsque l'enzyme est abondante, elle est effectivement à l'origine des erreurs génétiques spécifiques observées dans la tumeur.

L'étude est allée plus loin pour voir ce qui se passe d'autre à l'intérieur de ces tumeurs à haute teneur en enzyme. Les chercheurs ont analysé les voies biologiques qui étaient actives ou inactives dans ces cellules, en triant les résultats selon les différents sous-types de cancer du sein. Ils ont découvert que les tumeurs présentant des niveaux élevés d'APOBEC3B montraient un changement distinct dans leur gestion des médicaments. Plus précisément, les gènes responsables de la production de certaines enzymes qui convertissent le médicament courant contre le cancer du sein, le tamoxifène, en sa forme active, étaient désactivés. Ces enzymes, qui incluent CYP2D6 et CYP3A, sont essentielles pour que le corps traite correctement le médicament. Lorsqu'elles sont moins actives, le médicament peut ne pas fonctionner comme prévu, ce qui pourrait expliquer pourquoi certains patients présentant des niveaux élevés d'APOBEC3B ne répondent pas bien à l'hormonothérapie standard.

Dans le même temps, les chercheurs ont remarqué un autre type de changement dans ces mêmes tumeurs. Les gènes impliqués dans le métabolisme de la pyrimidine, un bloc de construction de l'ADN et de l'ARN, étaient également réduits. Cela incluait des gènes tels que IMPDH1, NME1, TK1 et DPYS. Cette découverte suggère une épée à double tranchant pour les cellules cancéreuses. Alors que la réduction de l'activité des enzymes de traitement des médicaments pourrait rendre les traitements standards moins efficaces, la manière dont ces cellules gèrent la pyrimidine pourrait les rendre plus vulnérables à un autre type d'attaque. Les auteurs proposent que ce changement métabolique crée une faiblesse spécifique qui pourrait être ciblée par des médicaments de chimiothérapie basés sur la pyrimidine.

Ce travail ne prétend pas avoir résolu le problème du traitement du cancer du sein, mais il offre une carte plus claire du terrain. Il relie la présence d'une enzyme spécifique à une signature génétique spécifique et, de manière cruciale, lie cette combinaison à des changements réels dans la façon dont la tumeur traite les médicaments et les nutriments. Les conclusions suggèrent que la mesure du niveau d'APOBEC3B dans la tumeur d'un patient pourrait aider les médecins à prédire si le cancer pourrait résister à l'hormonothérapie standard ou, inversement, s'il pourrait être sensible à des stratégies de chimiothérapie spécifiques. En comprenant ces dépendances métaboliques, l'espoir est que le traitement puisse être adapté plus précisément, améliorant potentiellement les résultats pour des groupes spécifiques de patients qui font actuellement face à des défis difficiles avec les soins standards.