APOBEC3B mRNA Expression in Breast Cancer Correlates with Genomic Mutational Signatures

O câncer de mama continua sendo uma das causas mais significativas de morte por doenças em todo o mundo, uma realidade que persiste apesar dos avanços na forma como os médicos o rastreiam e o tratam. Para entender por que alguns tumores se comportam da maneira que fazem, os cientistas frequentemente observam o código genético dentro das células. Dentro desse código, pequenos erros chamados mutações podem se acumular ao longo do tempo, agindo como erros de digitação em um longo manual de instruções. Alguns desses erros seguem um padrão específico: uma letra na sequência genética que deveria ser um C é alterada para um T. Esse tipo específico de erro é conhecido como uma assinatura mutacional, e é encontrado em aproximadamente um terço a metade de todos os casos de câncer de mama. O motor biológico por trás desse padrão é uma família de enzimas chamadas APOBEC, que normalmente funcionam para proteger o corpo contra vírus. No entanto, no câncer, um membro específico desta família, conhecido como APOBEC3B, frequentemente torna-se hiperativo. Quando isso ocorre, ele introduz essas mudanças características de C para T no DNA do tumor. Embora os cientistas saibam há muito tempo que essa enzima existe nesses tumores, o quadro completo de como sua atividade se relaciona com o comportamento do tumor, sua composição genética específica e como ela pode afetar a resposta de um paciente ao tratamento permaneceu incompleto.

Pesquisadores se propuseram a preencher essas lacunas examinando uma vasta coleção de dados de milhares de tumores de mama. Eles analisaram dois tipos diferentes de informações para cada amostra: as mutações de DNA reais presentes no tumor e a quantidade de RNA mensageiro da APOBEC3B, que serve como uma medida de quanto a célula tumoral estava produzindo a enzima. Ao comparar esses dois conjuntos de dados entre diferentes tipos de câncer de mama, a equipe descobriu uma forte ligação. Mais de 64 por cento dos tumores que apresentavam o padrão genético distinto da atividade da APOBEC também possuíam altos níveis da própria enzima APOBEC3B. Essa conexão foi estatisticamente significativa, sugerindo que, quando a enzima é abundante, ela está, de fato, impulsionando os erros genéticos específicos observados no tumor.

O estudo foi além para ver o que mais acontece dentro desses tumores com altos níveis de enzima. Os pesquisadores analisaram as vias biológicas que estavam ativas ou inativas nessas células, classificando os resultados pelos diferentes subtipos de câncer de mama. Eles descobriram que tumores com altos níveis de APOBEC3B mostravam uma mudança distinta na forma como lidavam com medicamentos. Especificamente, os genes responsáveis pela produção de certas enzimas que convertem o comum medicamento para câncer de mama, o tamoxifeno, em sua forma ativa, foram reduzidos. Essas enzimas, que incluem CYP2D6 e CYP3A, são essenciais para que o corpo processe a medicação corretamente. Quando elas estão menos ativas, o medicamento pode não funcionar como pretendido, o que poderia explicar por que alguns pacientes com altos níveis de APOBEC3B não respondem bem à terapia hormonal padrão.

Ao mesmo tempo, os pesquisadores notaram um tipo diferente de mudança nesses mesmos tumores. Os genes envolvidos no metabolismo da pirimidina, um bloco de construção do DNA e RNA, também foram reduzidos. Isso incluiu genes como IMPDH1, NME1, TK1 e DPYS. Essa descoberta sugere uma faca de dois gumes para as células cancerígenas. Enquanto a atividade reduzida de enzimas de processamento de drogas pode tornar os tratamentos padrão menos eficazes, a forma alterada como essas células lidam com a pirimidina poderia torná-las mais vulneráveis a um tipo diferente de ataque. Os autores propõem que essa mudança metabólica cria uma fraqueza específica que poderia ser alvo de medicamentos quimioterápicos baseados em pirimidina.

O trabalho não afirma ter resolvido o problema do tratamento do câncer de mama, mas oferece um mapa mais claro do terreno. Ele conecta a presença de uma enzima específica a uma assinatura genética específica e, crucialmente, vincula essa combinação a mudanças reais na forma como o tumor processa medicamentos e nutrientes. As descobertas sugerem que medir o nível de APOBEC3B no tumor de um paciente pode ajudar os médicos a prever se o câncer pode resistir à terapia hormonal padrão ou, inversamente, se pode ser suscetível a estratégias quimioterápicas específicas. Ao compreender essas dependências metabólicas, a esperança é que o tratamento possa ser adaptado de forma mais precisa, potencialmente melhorando os resultados para grupos específicos de pacientes que atualmente enfrentam desafios difíceis com o atendimento padrão.