APOBEC3B mRNA Expression in Breast Cancer Correlates with Genomic Mutational Signatures

尽管在医生筛查和治疗手段方面取得了进步，乳腺癌仍然是全球范围内导致疾病死亡的最主要原因之一。为了理解为什么某些肿瘤会表现出特定的行为方式，科学家经常研究细胞内部的遗传密码。在这段代码中，随着时间的推移，被称为“突变”的微小错误会不断积累，就像长篇说明书中的错别字一样。其中一些错别字遵循特定的模式：遗传序列中本应是 C 的字母变成了 T。这种特定类型的错误被称为突变特征，并存在于约三分之一到二分之一的乳腺癌病例中。这种模式背后的生物学引擎是一类被称为 APOBEC 的酶家族，它们通常的功能是保护人体免受病毒侵害。然而，在癌症中，该家族的一个特定成员——被称为 APOBEC3B 的成员——往往会变得过度活跃。当它过度活跃时，就会在肿瘤的 DNA 中引入这些特征性的 C 到 T 的变化。虽然科学家早已知道这种酶存在于这些肿瘤中，但关于其活性如何与其肿瘤行为、特定遗传构成以及如何影响患者对治疗反应的完整图景，一直是不完整的。

研究人员通过检查来自数千个乳腺癌肿瘤的海量数据，试图填补这些空白。他们针对每个样本查看了两种不同的信息：肿瘤中实际存在的 DNA 突变，以及作为衡量肿瘤细胞产生多少该酶指标的 APOBEC3B 信使 RNA 的含量。通过在不同类型的乳腺癌中对比这两组数据集，团队发现了一个强有力的联系。在显示出 APOBEC 活性这一独特遗传特征的肿瘤中，超过 64% 的肿瘤也具有高水平的 APOBEC3B 酶本身。这种联系在统计学上是显著的，表明当该酶丰度较高时，它确实在驱动肿瘤中观察到的特定遗传错误。

研究进一步探讨了这些高酶水平肿瘤内部还发生了什么。研究人员分析了这些细胞中活跃或失活的生物通路，并按不同类型的乳腺癌对结果进行了分类。他们发现，具有高水平 APOBEC3B 的肿瘤在处理药物的方式上出现了明显的转变。具体而言，负责产生将常见的乳腺癌药物他莫昔芬（tamoxifen）转化为其活性形式的某些酶的基因被调低了。这些酶（包括 CYP2D6 和 CYP3A）对于人体正确处理药物至关重要。当这些酶的活性降低时，药物可能无法按预期发挥作用，这可以解释为什么一些 APOBEC3B 水平较高的患者对标准激素疗法反应不佳。

与此同时，研究人员在这些相同的肿瘤中注意到了一种不同类型的变化。涉及嘧啶（DNA 和 RNA 的组成部分）代谢的基因也减少了。这包括诸如 IMPDH1、NME1、TK1 和 DPYS 等基因。这一发现表明了癌症细胞的一种“双刃剑”效应。虽然药物处理酶活性的降低可能会使标准治疗效果变差，但细胞处理嘧啶方式的改变可能会使它们更容易受到另一种攻击。作者提出，这种代谢转变创造了一个特定的弱点，可以通过基于嘧啶的化疗药物进行针对性攻击。

这项工作并不声称已经解决了乳腺癌治疗的问题，但它提供了一张更清晰的地形图。它将特定酶的存在与特定的遗传特征联系起来，并且至关重要的是，将这种组合与肿瘤处理药物和营养物质的实际变化联系了起来。研究结果表明，测量患者肿瘤中 APOBEC3B 的水平可以帮助医生预测癌症是否可能产生对标准激素疗法的耐药性，或者相反，是否可能对特定的化疗策略产生敏感性。通过了解这些代谢依赖性，希望治疗可以更加精准地进行定制，从而有望改善目前在标准护理中面临困难挑战的特定患者群体的预后。