Tree-aware conditional language modeling recovers mutational patterns of viral evolution

تُعد الفيروسات أساتذة في التغيير؛ فهي تنجو من خلال إعادة كتابة تعليماتها الجينية باستمرار، واستبدال أجزاء من بروتيناتها للإفلات من الأجهزة المناعية للعائلات التي تصيبها. هذه العملية ليست فوضى عشوائية، بل تتبع مساراً محدداً؛ فالطفرة التي تساعد الفيروس اليوم قد تكون عديمة الفائدة أو حتى ضارة غداً، اعتماداً على التغييرات الأخرى التي حدثت بالفعل في ذلك السلالة العائلية المحددة. لقد حاول العلماء طوياً التنبؤ بهذه التغييرات باستخدام نماذج حاسوبية تقرأ لغة البروتينات، وتتعامل معها كجملٍ تتناسب فيها كلمات معينة مع بعضها البعض بشكل أفضل من غيرها. ومع ذلك، فإن معظم هذه النماذج تنظر إلى النتيجة النهائية دون الاهتمام بالرحلة؛ فهي ترى الوجهة لكنها تتجاهل الخريطة التي توضح كيف وصل الفيروس إلى هناك، مغفلةً حقيقة أن تاريخ الفيروس يشكل ماهية التغييرات التي يمكنه إجراءها بأمان لاحقاً.

لقلبت فريق من الباحثين طريقة جديدة للنظر إلى هذه المشكلة، وهي تجبر الحاسوب على الانتباه لشجرة العائلة. فقد طوروا نظاماً يسمى "evoPLM-Tree"، والذي يعمل كنموذج لغوي يفهم التطور. وبدلاً من مجرد التخمين لما قد يبدو عليه تسلسل البروتين، يأخذ هذا النموذج تسلسل فيروس سلفي وشجرة عائلية محددة كنقطة انطلاق له. ثم يتعلم التنبؤ بالخطوة التالية في السلالة، مستخدماً تاريخ كيفية تغير الفيروس بمرور الوقت كدليل. اختبر الباحثون هذا النهج باستخدام بروتين "سبايك" (Spike protein) لفيروس سارس-كوف-2 (SARS-CoV-2)، وهو الجزء الذي يسمح للفيروس بدخول الخلايا البشرية. وقد ربطوا تسلسلات من النسخ المبكرة من متحور "أوميكرون" بأسلافها، بناءً على مواقعها في شجرة تطورية (Phylogenetic tree) — وهي مخطط يرسم العلاقات التطورية بين سلالات الفيروس المختلفة.

وعندما طلب الفريق من النموذج توليد تسلسلات من نسل تلك السلالات، أظهر مستوى من الدقة لم تستطع النماذج القياسية مضاهاته. ومن خلال تغذية النموذج بالسياق التطوري، وجد الباحثون أن الحاسوب اعتمد بشكل أكبر بكثير على المعلومات المدخلة الفعلية بدلاً من مجرد التخمين بناءً على الأنماط العامة. لم تكن التسلسلات التي أنشأها النموذج مجرد تنوعات عشوائية؛ بل أعادت إنتاج المواقع المحددة في البروتين حيث تحدث الطفرات فعلياً في العالم الحقيقي بدقة. كما تطابقت تنبؤات النموذج حول مدى تكرار ظهور الطفرات في مواقع مختلفة مع البيانات المرصودة بارتباط قوي، مما أظهر رابطاً واضحاً بين ما تنبأ به الحاسوب وما فعلته الطبيعة بالفعل. وكان هذا صحيحاً لكل من بروتين "سبايك" بأكامله ونطاق ربط المستقبلات (Receptor-binding domain) تحديداً، وهو الجزء الذي يلتصق به الفيروس بالخلايا البشرية.

كما بحثت الدراسة في مدى صمود هذه التنبؤات عندما يتحرك الفيروس بعيداً عن نقطة بدايته الزمنية. وبينما أصبح النموذج أقل دقة في التنبؤ بالتغيرات المحددة في الحرف الواحد مع زيادة المسافة التطورية، إلا أنه ظل بارعاً بشكل ملحوظ في التقاط الأنماط العامة للتغيير عبر البروتين بأكمله. ولرؤية ما إذا كانت هذه الأنماط تعني شيئاً حقيقياً، قارن الباحثون تنبؤات النموذج بالتجارب المختبرية التي اختبرت أي الطفرات يمكن للفيروس تحملها دون أن يتضرر. وُجد أن الطفرات التي منحها النموذج احتمالية عالية هي نفسها التي أكد العلماء بالفعل أنها يمكن أن تنجو في بيئة مختبرية. لقد نجح النموذج في تحديد الطفرات التي سمحت للفيروس بالحفاظ على قدرته على الارتباط بالخلايا البشرية، رغم أنه لم يُعرض عليه أي بيانات تجريبية أثناء تدريبه.

يُظهر هذا العمل أن منح نموذج حاسوبي رؤية واضحة لتاريخ عائلة الفيروس يسمح له بتعلم القواعد المحددة لتطور تلك السلالة. ومن خلال تضمين مسار السلف بشكل صريح، يمكن للنموذج استعادة الأنماط الطفرية الفريدة التي تحدد كيفية تغير الفيروس بمرور الوقت. وتشير النتائج إلى أن هذا النهج يوفر إطاراً موثوقاً لفهم تطور البروتين ويمكن أن يساعد العلماء في تحديد أولويات الطفرات المستقبلية الأكثر احتمالاً للظهور، بناءً على البيانات الجينية التي نمتلكها بالفعل. إنه يقدم وسيلة لا تكتفي برؤية ما قد يصبح عليه الفيروس فحسب، بل كيف من المرجح أن يصل إلى هناك، مستنداً إلى التاريخ الفعلي لأسلافه.