Tree-aware conditional language modeling recovers mutational patterns of viral evolution

Virussen zijn meesters in verandering. Ze overleven door voortdurend hun eigen genetische instructies te herschrijven, waarbij ze onderdelen van hun eiwitten uitwisselen om de immuunsystemen van de gastheren die ze infecteren te ontwijken. Dit proces is geen willekeurige chaos; het volgt een pad. Een mutatie die een virus vandaag helpt, kan morgen nutteloos of zelfs schadelijk zijn, afhankelijk van de andere veranderingen die al in die specifieke familielijn hebben plaatsgevonden. Wetenschappers proberen deze veranderingen al lang te voorspellen met computermodellen die de taal van eiwitten lezen, waarbij ze ze behandelen als zinnen waarin bepaalde woorden beter bij elkaar passen dan andere. De meeste van deze modellen kijken echter naar het eindresultaat zonder aandacht te besteden aan de reis. Ze zien de bestemming, maar negeren de kaart van hoe het virus daar terecht is gekomen, waardoor ze het feit missen dat de geschiedenis van een virus vormgeeft aan welke veranderingen het daarna veilig kan doorvoeren.

Een team van onderzoekers heeft een nieuwe manier ontwikkeld om naar dit probleem te kijken, een manier die de computer dwingt om aandacht te besteden aan de stamboom. Ze creëerden een systeem genaamd evoPLM-Tree, dat fungeert als een taalmodel dat evolutie begrijpt. In plaats van alleen te raden hoe een eiwitsequentie eruit zou kunnen zien, neemt dit model een voorouderlijke virussequentie en een specifieke stamboom als startpunt. Vervolgens leert het de volgende stap in de afstammingslijn te voorspellen, waarbij de geschiedenis van hoe het virus in de loop van de tijd is veranderd als gids dient. De onderzoekers testten deze aanpak met het spike-eiwit van het SARS-CoV-2-virus, het deel dat het virus in menselijke cellen laat binnendringen. Ze koppelden sequenties van vroege versies van de Omicron-variant aan hun voorouders, gebaseerd op hun posities in een fylogenetische boom — een diagram dat de evolutionaire relaties tussen verschillende virusstammen in kaart brengt.

Toen het team het model vroeg om afstammeling-sequenties te genereren, presteerde het met een nauwkeurigheid die standaardmodellen niet konden evenaren. Door het model de evolutionaire context te voeren, ontdekten de onderzoekers dat de computer veel zwaarder vertrouwde op de werkelijke inputinformatie in plaats van alleen te gokken op basis van algemene patronen. De sequenties die het model creëerde waren niet slechts willekeurige variaties; ze reproduceerden accuraat de specifieke plekken op het eiwit waar mutaties in de echte wereld daadwerkelijk plaatsvinden. De voorspellingen van het model voor hoe vaak mutaties op verschillende posities zouden verschijnen, kwamen overeen met de geobserveerde gegevens met een sterke correlatie, wat een duidelijke link liet zien tussen wat de computer voorspelde en wat de natuur daadwerkelijk deed. Dit gold zowel voor het volledige spike-eiwit als voor het specifieke receptor-bindende domein, het deel van het virus waarmee het zich aan menselijke cellen vastklikt.

De studie onderzocht ook hoe goed deze voorspellingen standhielden wanneer het virus verder weg bewoog van zijn startpunt in de tijd. Hoewel het model minder precies werd in het voorspellen van de exacte enkelvoudige letterveranderingen naarmate de evolutionaire afstand groter werd, bleef het opmerkelijk goed in het vastleggen van de algemene patronen van verandering over het hele eiwit heen. Om te zien of deze patronen iets reëels betekenden, vergeleken de onderzoekers de voorspellingen van het model met laboratoriumexperimenten die testten welke mutaties het virus kon tolereren zonder te breken. De mutaties die het model een hoge waarschijnlijkheid toekende, bleken dezelfde te zijn als die waarvan wetenschappers al hadden bevestigd dat ze in een laboratoriumsetting konden overleven. Het model identificeerde succesvol mutaties die het virus in staat stelden om zijn vermogen om aan menselijke cellen te binden te behouden, ook al was het tijdens de training nooit getraind met experimentele gegevens.

Dit werk demonstreert dat het een computermodel een duidelijk beeld geven van de familiegeschiedenis van een virus, het model in staat stelt om de specifieke regels van de evolutie van die specifieke lijn te leren. Door de weg van de afstamming expliciet op te nemen, kan het model de unieke mutatiepatronen herstellen die bepalen hoe een virus in de loop van de tijd verandert. De resultaten suggereren dat deze aanpak een betrouwbaar kader biedt voor het begrijpen van eiwitevolutie en wetenschappers kan helpen bij het prioriteren van welke toekomstige mutaties het meest waarschijnlijk zullen verschijnen, gebaseerd op de genomische gegevens die we al hebben. Het biedt een manier om niet alleen te zien wat een virus zou kunnen worden, maar ook hoe het waarschijnlijk daar zal komen, geworteld in de werkelijke geschiedenis van zijn voorouders.