Tree-aware conditional language modeling recovers mutational patterns of viral evolution

Les virus sont des maîtres du changement. Ils survivent en réécrivant constamment leurs propres instructions génétiques, en échangeant des parties de leurs protéines pour échapper aux systèmes immunitaires des hôtes qu'ils infectent. Ce processus n'est pas un chaos aléatoire ; il suit un chemin. Une mutation qui aide un virus aujourd'hui pourrait être inutile, voire nuisible demain, selon les autres changements qui ont déjà eu lieu dans cette lignée spécifique. Les scientifiques tentent depuis longtemps de prédire ces changements à l'aide de modèles informatiques qui lisent le langage des protéines, les traitant comme des phrases où certains mots s'assemblent mieux que d'autres. Cependant, la plupart de ces modèles regardent le résultat final sans prêter attention au voyage. Ils voient la destination mais ignorent la carte du chemin parcouru par le virus, omettant le fait que l'histoire d'un virus façonne les changements qu'il peut effectuer en toute sécurité ensuite.

Une équipe de chercheurs a développé une nouvelle façon d'aborder ce problème, qui force l'ordinateur à prêter attention à l'arbre généalogique. Ils ont créé un système appelé evoPLM-Tree, qui agit comme un modèle de langage comprenant l'évolution. Au lieu de simplement deviner à quoi pourrait ressembler une séquence protéique, ce modèle prend une séquence de virus ancestral et un arbre familial spécifique comme point de départ. Il apprend ensuite à prédire l'étape suivante de la lignée, en utilisant l'histoire de la façon dont le virus a changé au fil du temps comme guide. Les chercheurs ont testé cette approche en utilisant la protéine Spike du SARS-CoV-2, la partie qui permet au virus d'entrer dans les cellules humaines. Ils ont associé des séquences des premières versions du variant Omicron avec leurs ancêtres, sur la base de leurs positions dans un arbre phylogénétique — un diagramme qui cartographie les relations évolutives entre différentes souches de virus.

Lorsque l'équipe a demandé au modèle de générer des séquences descendantes, celui-ci a obtenu un niveau de précision que les modèles standards ne pouvaient égaler. En fournissant au modèle le contexte évolutif, les chercheurs ont constaté que l'ordinateur s'appuyait beaucoup plus lourdement sur l'information d'entrée réelle plutôt que de simplement deviner en se basant sur des motifs généraux. Les séquences créées par le modèle n'étaient pas de simples variations aléatoires ; elles reproduisaient fidèlement les endroits spécifiques de la protéine où les mutations se produisent réellement dans le monde réel. Les prédictions du modèle concernant la fréquence à laquelle les mutations apparaîtraient à différents emplacements correspondaient aux données observées avec une forte corrélation, montrant un lien clair entre ce que l'ordinateur prédisait et ce que la nature faisait réellement. Cela était vrai tant pour l'ensemble de la protéine Spike que pour le domaine de liaison au récepteur spécifique, la partie du virus qui s'accroche aux cellules humaines.

L'étude a également examiné la capacité de ces prédictions à tenir bon lorsque le virus s'éloigne de son point de départ dans le temps. Bien que le modèle soit devenu moins précis pour prédire les changements exacts de lettres uniques à mesure que la distance évolutive augmentait, il est resté remarquablement efficace pour capturer les motifs globaux de changement à travers toute la protéine. Pour voir si ces motifs signifiaient quelque chose de réel, les chercheurs ont comparé les prédictions du modèle à des expériences de laboratoire qui testaient quelles mutations le virus pouvait tolérer sans se dégrader. Les mutations auxquelles le modèle attribuait une probabilité élevée étaient les mêmes que celles que les scientifiques avaient déjà confirmées comme pouvant survivre dans un cadre de laboratoire. Le modèle a réussi à identifier les mutations qui permettaient au virus de maintenir sa capacité à se lier aux cellules humaines, même s'il n'avait jamais reçu de données expérimentales durant son entraînement.

Ce travail démontre qu'en donnant à un modèle informatique une vue claire de l'histoire familiale d'un virus, celui-ci peut apprendre les règles spécifiques de l'évolution de cette lignée. En incluant explicitement le chemin de l'ascendance, le modèle peut récupérer les motifs mutationnels uniques qui définissent la façon dont un virus change au fil du temps. Les résultats suggèrent que cette approche fournit un cadre fiable pour comprendre l'évolution des protéines et pourrait aider les scientifiques à prioriser les futures mutations les plus susceptibles d'apparaître, sur la base des données génomiques que nous possédons déjà. Elle offre un moyen de voir non seulement ce qu'un virus pourrait devenir, mais aussi comment il est susceptible d'y parvenir, en s'appuyant sur l'histoire réelle de ses ancêtres.