Tree-aware conditional language modeling recovers mutational patterns of viral evolution

I virus sono maestri del cambiamento. Sopravvivono riscrivendo costantemente le proprie istruzioni genetiche, sostituendo parti delle loro proteine per eludere i sistemi immunitari degli ospiti che infettano. Questo processo non è un caos casuale; segue un percorso. Una mutazione che aiuta un virus oggi potrebbe essere inutile o persino dannosa domani, a seconda delle altre modifiche che sono già avvenute in quella specifica linea familiare. Gli scienziati hanno a lungo cercato di prevedere questi cambiamenti utilizzando modelli informatici che leggono il linguaggio delle proteine, trattandole come frasi in cui certe parole si incastrano meglio di altre. Tuttavia, la maggior parte di questi modelli osserva il risultato finale senza prestare attenzione al viaggio. Vedono la destinazione ma ignorano la mappa di come il virus vi sia arrivato, perdendo di vista il fatto che la storia di un virus modella quali cambiamenti possa compiere in sicurezza successivamente.

Un team di ricercatori ha sviluppato un nuovo modo per affrontare questo problema, che costringe il computer a prestare attenzione all'albero genealogico. Hanno creato un sistema chiamato evoPLM-Tree, che agisce come un modello linguistico capace di comprendere l'evoluzione. Invece di limitarsi a indovinare come potrebbe apparire una sequenza proteica, questo modello prende una sequenza virale ancestrale e un albero familiare specifico come punto di partenza. Successivamente, impara a prevedere il passo successivo nella linea evolutiva, utilizzando la storia di come il virus sia cambiato nel tempo come guida. I ricercatori hanno testato questo approccio utilizzando la proteina spike del SARS-CoV-2, la parte che permette al virus di entrare nelle cellule umane. Hanno accoppiato sequenze delle prime versioni della variante Omicron con i loro antenati, basandosi sulle loro posizioni in un albero filogenetico — un diagramma che mappa le relazioni evolutive tra i diversi ceppi virali.

Quando il team ha chiesto al modello di generare sequenze discendenti, esso ha operato con un livello di precisione che i modelli standard non potevano eguagliare. Alimentando il modello con il contesto evolutivo, i ricercatori hanno scoperto che il computer faceva affidamento molto più pesantemente sulle informazioni di input reali piuttosto che limitarsi a indovinare basandosi su schemi generali. Le sequenze create dal modello non erano semplici variazioni casuali; riproducevano accuratamente i punti specifici della proteina in cui avvengono effettivamente le mutazioni nel mondo reale. Le previsioni del modello sulla frequenza con cui le mutazioni apparirebbero in diverse posizioni corrispondevano ai dati osservati con una forte correlazione, mostrando un chiaro legame tra ciò che il computer prevedeva e ciò che la natura ha effettivamente fatto. Ciò era vero sia per l'intera proteina spike che per il dominio di legame al recettore specifico, la parte che permette al virus di agganciarsi alle cellule umane.

Lo studio ha anche esaminato quanto bene queste previsioni resistessero quando il virus si allontanava ulteriormente dal suo punto di partenza temporale. Sebbene il modello diventasse meno preciso nel prevedere l'esatto cambiamento di singole lettere man mano che la distanza evolutiva aumentava, rimaneva sorprendentemente bravo nel catturare i modelli generali di cambiamento attraverso l'intera proteina. Per vedere se questi schemi avessero un significato reale, i ricercatori hanno confrontato le previsioni del modello con esperimenti di laboratorio che testavano quali mutazioni il virus potesse tollerare senza interrompere il proprio funzionamento. Le mutazioni che il modello assegnava a una probabilità elevata erano le stesse che gli scienziati avevano già confermato poter sopravvivere in un ambiente di laboratorio. Il modello ha identificato con successo le mutazioni che permettevano al virus di mantenere la sua capacità di legarsi alle cellule umane, nonostante non fosse mai stato esposto a dati sperimentali durante il suo addestramento.

Questo lavoro dimostra che fornire a un modello informatico una visione chiara della storia familiare di un virus permette di apprendere le regole specifiche dell'evoluzione di quella linea evolutiva. Includendo esplicitamente il percorso dell'ascendenza, il modello può recuperare i modelli mutazionali unici che definiscono come un virus cambia nel tempo. I risultati suggeriscono che questo approccio fornisce un quadro affidabile per comprendere l'evoluzione proteica e potrebbe aiutare gli scienziati a dare priorità alle future mutazioni che hanno maggiori probabilità di apparire, basandosi sui dati genomici che già possediamo. Offre un modo per vedere non solo cosa un virus potrebbe diventare, ma come è probabile che vi arrivi, partendo dalla storia reale dei suoi antenati.