Tree-aware conditional language modeling recovers mutational patterns of viral evolution

Viren sind Meister der Veränderung. Sie überleben, indem sie ihre eigenen genetischen Anweisungen ständig umschreiben und Teile ihrer Proteine austauschen, um den Immunsystemen der Wirte, die sie infizieren, zu entgehen. Dieser Prozess ist kein zufälliges Chaos; er folgt einem Pfad. Eine Mutation, die einem Virus heute hilft, könnte morgen nutzlos oder sogar schädlich sein, abhängig von den anderen Veränderungen, die in dieser spezifischen Familienlinie bereits stattgefunden haben. Wissenschaftler versuchen schon lange, diese Veränderungen mithilfe von Computermodellen vorherzusagen, die die Sprache der Proteine lesen und sie wie Sätze behandeln, in denen bestimmte Wörter besser zusammenpassen als andere. Die meisten dieser Modelle betrachten jedoch nur das Endergebnis, ohne dem Weg Beachtung zu schenken. Sie sehen das Ziel, ignorieren aber die Landkarte des Weges, auf dem das Virus dorthin gelangte, und übersehen dabei die Tatsache, dass die Geschichte eines Virus bestimmt, welche Veränderungen es als Nächstes sicher vornehmen kann.

Ein Forscherteam hat einen neuen Weg entwickelt, um dieses Problem zu betrachten, der den Computer dazu zwingt, den Stammbaum zu beachten. Sie entwickelten ein System namens evoPLM-Tree, das wie ein Sprachmodell fungiert, das Evolution versteht. Anstatt nur zu erraten, wie eine Proteinsequenz aussehen könnte, nimmt dieses Modell eine ancestrale Virussequenz und einen spezifischen Stammbaum als Ausgangspunkt. Es lernt dann, den nächsten Schritt in der Abstammungslinie vorherzusagen, wobei die Geschichte, wie sich das Virus im Laufe der Zeit verändert hat, als Leitfaden dient. Die Forscher testeten diesen Ansatz am Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus, dem Teil, der es dem Virus ermöglicht, in menschliche Zellen einzudringen. Sie kombinierten Sequenzen früher Versionen der Omicron-Variante mit ihren Vorfahren, basierend auf deren Positionen in einem phylogenetischen Baum – einem Diagramm, das die evolutionären Beziehungen zwischen verschiedenen Virusstämmen abbildet.

Als das Team das Modell aufforderte, abkommende Sequenzen zu generieren, arbeitete es mit einer Genauigkeit, die Standardmodelle nicht erreichen konnten. Durch die Einspeisung des evolutionären Kontextes stellten die Forscher fest, dass der Computer sich viel stärker auf die tatsächlichen Eingabedaten verließ, anstatt nur basierend auf allgemeinen Mustern zu raten. Die vom Modell erzeugten Sequenzen waren nicht bloß zufällige Variationen; sie reproduzierten präzise jene Stellen am Protein, an denen Mutationen in der realen Welt tatsächlich auftreten. Die Vorhersagen des Modells darüber, wie häufig Mutationen an verschiedenen Positionen auftreten würden, zeigten eine starke Korrelation mit den beobachteten Daten, was einen klaren Zusammenhang zwischen dem, was der Computer vorhersagte, und dem, was die Natur tatsächlich tat, belegte. Dies galt sowohl für das gesamte Spike-Protein als auch für die spezifische Rezeptor-Bindungsdomäne, den Teil des Virus, mit dem es sich an menschliche Zellen heftet.

Die Studie untersuchte auch, wie gut diese Vorhersagen Bestand hatten, wenn sich das Virus zeitlich weiter von seinem Ausgangspunkt entfernte. Während das Modell bei der Vorhersage der exakten Einzelbuchstaben-Änderungen weniger präzise wurde, je größer die evolutionäre Distanz wurde, blieb es bemerkenswert gut darin, die allgemeinen Veränderungsmuster über das gesamte Protein hinweg zu erfassen. Um zu prüfen, ob diese Muster eine reale Bedeutung hatten, verglichen die Forscher die Vorhersagen des Modells mit Laborexperimenten, die testeten, welche Mutationen das Virus tolerieren konnte, ohne zu „brechen“. Die Mutationen, denen das Modell eine hohe Wahrscheinlichkeit zuordnete, waren dieselben, die Wissenschaftler bereits im Labor bestätigt hatten, dass sie überleben können. Das Modell identifizierte erfolgreich Mutationen, die es dem Virus ermöglichten, seine Fähigkeit zur Bindung an menschliche Zellen beizubehalten, obwohl es während seines Trainings keinerlei experimentelle Daten gesehen hatte.

Diese Arbeit zeigt, dass die Bereitstellung einer klaren Sicht auf die Familiengeschichte eines Virus für ein Computermodell es ermöglicht, die spezifischen Regeln der Evolution dieser Linie zu erlernen. Durch die explizite Einbeziehung des Pfades der Vorfahren kann das Modell die einzigartigen Mutationsmuster wiederherstellen, die definieren, wie sich ein Virus im Laufe der Zeit verändert. Die Ergebnisse legen nahe, dass dieser Ansatz einen zuverlässigen Rahmen für das Verständnis der Proteinevolution bietet und Wissenschaftlern helfen könnte, zu priorisieren, welche zukünftigen Mutationen basierend auf den bereits vorhandenen Genomdaten am wahrscheinlichsten auftreten werden. Er bietet eine Möglichkeit, nicht nur zu sehen, was ein Virus werden könnte, sondern wie es wahrscheinlich dorthin gelangt, begründet in der tatsächlichen Geschichte seiner Vorfahren.