A combined program of induced stemness and differentiation in response to interferon gamma drives acute myeloid leukaemia growth

يعمل نخاع العظم في جسم الإنسان كأنه مصنع، حيث يضخ باستمرار خلايا دم جديدة لتعويض تلك التي تشيخ أو تموت. وتتم هذه العملية تحت تنظيم دقيق من خلال شبكة معقدة من الإشارات، والتي يتم تحفيز بعضها بفعل الالتهاب. فعندما يحارب الجسم عدوى ما، تطلق الخلايا المناعية رسائل كيميائية تسمى السيتوكينات، بما في ذلك أحدها المعروف باسم "إنترفيرون غاما". وفي النظام الصحي، يساعد هذا الجزيء في تنسيق الدفاع، وغالبًا ما يخبر الخلايا الجذعية — وهي الخلايا الأم التي يمكن أن تصبح أي نوع من خلايا الدم — بالتوقف عن عملها والانتظار حتى يزول الخطر. ومع ذلك، في حالة سرطان الدم النقوي الحاد (اللوكيميا)، وهو نوع من السرطان سريع النمو يصيب الدم، تكون القصة أكثر تعقيدًا بكثير. فالمرض مدفوع بمجموعة صغيرة من الخلايا الجذعية المارقة التي يمكنها إعادة تشغيل السرطان حتى بعد العلاج. وقد تساءل العلماء لفترة طويلة كيف تتفاعل هذه الخلايا السرطانية عندما يحاول الجهاز المناعي للجسم محاربتها بالالتهاب. فهل تعمل إشارة الالتهاب على قتل السرطان، أم أنها تساعد السرطان بطريقة ما على الاختباء والبقاء على قيد الحياة؟

لقد شرع فريق من الباحثين في الإجابة على هذا السؤال من خلال النظر مباشرة في خلايا لوكيميا بشرية واختبارها في الفئران. وركزوا على ما يحدث عندما تتعرض هذه الخلايا السرطانية لـ "إنترفيرون غاما"، وهو إشارة رئيسية للالتهاب. وقد كشف عملهم عن رد فعل مزدوج مفاجئ: فالخلايا السرطانية لا تموت ببسا much أو تنمو ببساطة. بدلاً من ذلك، تجبر الإشارة الالتهابية اللوكيميا على الانقسام إلى مسارين متميزين في الوقت نفسه. إذ تدخل مجموعة من الخلايا، وهي الأكثر خطورة والقادرة على تجديد المرض بأكمله، في حالة من الركود العميق، مما يجعلها تختبئ بفعالية من الجهاز المناعي والعلاج الكيميائي. وفي الوقت نفسه، تبدأ المجموعة الأخرى من الخلايا، وهي الأكثر نضجًا والأقل خطورة، في الانقسام بسرعة ولكنها تموت بسرعة أيضًا. وتسمح هذه الآلية للسرطان بالبقاء على قيد الحياة خلال الهجوم الأولي للجهاز المناعي والعودة مجددًا في نهاية المطاف.

بدأ الباحثون بأخذ عينات من اللوكيميا من المرضى وزراعتها في طبق مختبري. وعالجوا بعض هذه الخلايا بـ "إنترفيرون غاما" وأخرى بمحلول ملحي غير ضار كعينة ضابطة. وباستخدام تقنية متقدمة تسمح للعلماء بقراءة النشاط الجيني لآلاف الخلايا الفردية في وقت واحد، رسموا خريطة لما كانت تفعله الخلايا. ووجدوا أن الخلايا التي عولجت بالإشارة الالتهابية غيرت سلوكها بطريقة محددة للغاية؛ فالخلايا التي بدت مثل الخلايا الجذعية الأكثر بدائية أصبحت أكثر بدائية، ودخلت في حالة من الراحة العميقة. وهذه هي الخلايا التي يمكن أن تبدأ لوكيميا جديدة في مضيف جديد. وفي الوقت نفسه، بدأت الخلايا الأكثر نضجًا قليلاً، والتي تعمل عادةً كقوة عاملة للسرطان، في الانقسام بشكل أسرع. ومع ذلك، جاء هذا الانقسام السريع بتكلفة باهظة؛ فقد أنتجت هذه الخلا fast-dividing المنتشرة سلالات هشة وماتت بسرعة، مما أدى إلى صافي خسارة في عدد هذه الخلايا المحددة.

ولفهم ما إذا كان هذا مجرد رد فعل عشوائي لخلايا مختلفة أو استراتيجية منسقة من قبل السرطان، نظر الباحثون في البصمات الجينية للخلايا. فكل خلية تحمل طفرات دقيقة في الحمض النووي للميتوكوندريا، والتي تعمل مثل "الباركود" الطبيعي. ومن خلال تتبع هذه الرموز، استطاع العلماء رؤية أي الخلايا مرتبطة ببعضها البعض، أي تتبع خطوط النسب تقريبًا. واكتشفوا أنه حتى داخل عائلة واحدة من الخلايا السرطانية، كان الرد منقسمًا؛ فبعض أعضاء العائلة نفسها تراجعوا إلى حالة الركود العميقة والوقائية، بينما اندفع أعضاء آخرون من نفس العائلة نحو الانقسام ثم ماتوا. وهذا يعني أن السرطان لا يعتمد على وجود بعض الخلايا التي تكون مقاومة بطبيعتها وأخرى ضعيفة، بل يمكن لمستنسخ (Clone) واحد من الخلايا السرطانية أن يتكيف مع التهديد الالتهابي عبر تقسيم مصيره: الحفاظ على الخلايا الجذعية الأكثر خطورة والتضحية بالخلايا الأكثر عرضة للاستهلاك.

ثم انتقل الفريق من الطبق المختبري إلى الفئران الحية لمعرفة ما إذا كانت هذه الظاهرة تحدث في جسم حقيقي. فقد أنشأوا نموذجًا للوكيميا يمكن للجهاز المناعي للفأر التعرف عليه. وعندما حقنوا هذه الخلايا السرطانية في فئران ذات أجهزة مناعية تعمل، ولّد الاستجابة المناعية "إنترفيرون غاما" الخاص بها. وكما كان متوقعًا، انخفض عدد الخلايا السرطانية البدائية في الفئران في البداية، مما يشير إلى أن الجهاز المناعي كان له تأثير. ومع ذلك، عندما أخذ الباحثون الخلايا السرطانية المتبقية من هذه الفئران وحقنوها في فئران جديدة، نما السرطان بقوة كما فعل في الفئران التي لم تكن تمتلك جهازًا مناعيًا. وقد أثبت هذا أن الخلايا الجذعية القليلة التي نجت من الهجوم الالتهابي لم تضعف، بل في الواقع، أصبحت أكثر قدرة على تجديد المرض. لقد قللت الإشارة الالتهابية مؤقتًا من حجم السرطان، لكنها اختارت أيضًا الخلايا الأفضل في البقاء وإعادة تشغيل المرض لاحقًا.

يساعد هذا الاكتشاف في تفسير سبب عودة اللوكيميا غالبًا بعد العلاج، حتى عندما يبدو العلاج الأولي ناجحًا. فالعديد من العلاجات القياسية، بما في ذلك العلاج الكيميائي والعلاج المناعي، تعمل عن طريق إحداث التهاب أو عن طريق قتل الخلايا التي تنقسم مباشرة. وتشير الدراسة إلى أنه بينما قد تقتل هذه العلاجات الجزء الأكبر من السرطان، إلا أنها قد تدفع الخلايا الجذعية الأكثر خطورة دون قصد إلى حالة أعمق من السكون. وبمجرد أن يخف الالتهاب، يمكن لهذه الخلايا المختبئة أن تستيقظ وتعيد بناء الورم. وقد لاحظ الباحثون هذا النمط عبر أنواع مختلفة من اللوكيميا من مرضى مختلفين، مما يشير إلى أن هذا استراتيجية بقاء شائعة للمرض.

إن تداعيات هذا الاكتشاف كبيرة فيما يتعلق بكيفية مقاربة الأطباء للعلاج في المستقبل. فإذا كان بإمكان الالتهاب دفع الخلايا الجذعية السرطانية إلى مخبأ وقائي، فإن مجرد إضافة المزيد من الالتهاب قد لا يكون كافيًا لعلاج المرض. وتقترح الدراسة أن العلاجات يجب أن تُصمم للإمساك بهذه الخلايا قبل أن تتراجع أو لإيقاظها حتى يمكن استهدافها أثناء فترة ضعفها. لم يختبر الباحثون أدوية جديدة في هذه الدراسة، لكن عملهم يوفر خريطة واضحة لكيفية تصرف السرطان تحت الضغط. ومن خلال فهم أن السرطان يقسم استجابته — عبر إخفاء القادة والتضحية بالعمال — يمكن للعلماء البدء في تصميم استراتيجيات تمنع السرطان من استخدام هذا الانقسام لصالح نفسه. والهدف هو منع السرطان من إيجاد طريقة للبقاء على قيد الحياة باستخدام الإشارات المصممة لتدميره.