A combined program of induced stemness and differentiation in response to interferon gamma drives acute myeloid leukaemia growth

Dans le corps humain, la moelle osseuse agit comme une usine, produisant sans relâche de nouvelles cellules sanguines pour remplacer celles qui vieillissent ou meurent. Ce processus est étroitement régulé par un réseau complexe de signaux, dont certains sont déclenchés par l'inflammation. Lorsque le corps combat une infection, les cellules immunitaires libèrent des messagers chimiques appelés cytokines, dont l'une est connue sous le nom d'interféron gamma. Dans un système sain, cette molécule aide à coordonner la défense, ordonnant souvent aux cellules souches — les cellules maîtresses capables de devenir n'importe quel type de cellule sanguine — de mettre leur travail en pause et d'attendre que le danger passe. Cependant, dans la leucémie myéloïde aiguë, un cancer du sang à croissance rapide, l'histoire est bien plus complexe. La maladie est pilotée par un petit groupe de cellules souches rebelles capables de redémarrer le cancer même après un traitement. Les scientifiques se demandent depuis longtemps comment ces cellules cancéreuses réagissent lorsque le système immunitaire du corps tente de les combattre par l'inflammation. Le signal inflammatoire tue-t-il le cancer, ou aide-t-il d'une manière ou d'une autre le cancer à se cacher et à survivre ?

Une équipe de chercheurs s'est donné pour mission de répondre à cette question en examinant directement des cellules de leucémie humaine et en les testant sur des souris. Ils se sont concentrés sur ce qui arrive à ces cellules cancéreuses lorsqu'elles sont exposées à l'interféron gamma, un signal clé de l'inflammation. Leurs travaux révèlent une double réaction surprenante : les cellules cancéreuses ne font pas simplement mourir ou simplement croître. Au lieu de cela, le signal inflammatoire force la leucémie à se diviser en deux voies distinctes simultanément. Un groupe de cellules, les plus dangereuses et capables de régénérer l'ensemble de la maladie, se retire dans un état de dormance profonde, se cachant ainsi du système immunitaire et de la chimiothérapie. En même temps, l'autre groupe de cellules, plus matures et moins dangereuses, commence à se diviser rapidement mais meurt rapidement ensuite. Ce mécanisme permet au cancer de survivre à l'attaque initiale du système immunitaire et de rebondir finalement.

Les chercheurs ont commencé par prélever des échantillons de leucémie auprès de patients et en faisant croître dans une boîte de Pétri en laboratoire. Ils ont traité certaines de ces cellules avec de l'interféron gamma et d'autres avec une solution saline inoffensive servant de témoin. En utilisant une technologie avancée qui permet aux scientifiques de lire l'activité génétique de milliers de cellules individuelles à la fois, ils ont cartographié ce que faisaient les cellules. Ils ont découvert que les cellules traitées avec le signal inflammatoire changeaient de comportement de manière très spécifique. Les cellules qui ressemblaient aux cellules souches les plus primitives sont devenues encore plus primitives, entrant dans un état de repos profond. Ce sont les cellules qui peuvent démarrer une nouvelle leucémie chez un nouvel hôte. Pendant ce temps, les cellules légèrement plus matures, qui agissent habituellement comme la force de travail du cancer, ont commencé à se diviser plus rapidement. Cependant, cette division rapide avait un coût. Ces cellules à division rapide produisaient une progéniture fragile qui mourait rapidement, entraînant une perte nette du nombre de ces cellules spécifiques.

Pour comprendre s'il s'agissait d'une réaction aléatoire de différentes cellules ou d'une stratégie coordonnée du cancer, les chercheurs ont examiné les empreintes génétiques des cellules. Chaque cellule porte de minuscules mutations dans son ADN mitochondrial, qui agissent comme des codes-barres naturels. En suivant ces codes-barres, les scientifiques pouvaient voir quelles cellules étaient apparentées, suivant essentiellement les lignées familiales. Ils ont découvert que, même au sein d'une seule famille de cellules cancéreuses, la réponse était divisée. Certains membres de la même famille se sont retirés dans la dormance profonde et protectrice, tandis que d'autres membres de la même famille se sont précipités pour se diviser puis sont morts. Cela signifie que le cancer ne repose pas sur le fait d'avoir des cellules naturellement résistantes et d'autres faibles. Au lieu de cela, un clone unique de cellules cancéreuses peut s'adapter à la menace inflammatoire en divisant son propre destin : préservant les cellules souches les plus dangereuses tout en sacrifiant les plus interchangeables.

L'équipe est ensuite passée de la boîte de Pétri aux souris vivantes pour voir si ce phénomène se produisait dans un corps réel. Ils ont créé un modèle de leucémie qui pouvait être reconnu par le propre système immunitaire de la souris. Lorsqu'ils ont injecté ces cellules cancéreuses dans des souris dotées de systèmes immunitaires fonctionnels, la réponse immunitaire a généré son propre interféron gamma. Comme prévu, le nombre de cellules cancéreuses primitives chez les souris a chuté initialement, suggérant que le système immunitaire avait un effet. Cependant, lorsque les chercheurs ont prélevé les cellules cancéreuses restantes de ces souris pour les injecter dans de nouvelles souris, le cancer a repris avec la même force que dans les souris sans système immunitaire. Cela a prouvé que les quelques cellules souches cancéreuses ayant survécu à l'attaque inflammatoire n'avaient pas été affaiblies. En fait, elles étaient devenues encore plus puissantes pour régénérer la maladie. Le signal inflammatoire avait temporairement réduit la taille du cancer, mais il avait également sélectionné les cellules les plus aptes à survivre et à redémarrer la maladie plus tard.

Cette découverte aide à expliquer pourquoi la leucémie revient souvent après un traitement, même lorsque la thérapie initiale semble réussie. De nombreux traitements standards, y compris la chimiothérapie et l'immunothérapie, fonctionnent en créant de l'inflammation ou en tuant directement les cellules en division. L'étude suggère que, bien que ces traitements puissent tuer la majeure partie du cancer, ils pourraient par inadvertance pousser les cellules souches les plus dangereuses dans un état de repos plus profond. Une fois l'inflammation apaisée, ces cellules cachées peuvent se réveiller et reconstruire la tumeur. Les chercheurs ont observé ce schéma à travers différents types de leucémie provenant de divers patients, indiquant qu'il s'agit d'une stratégie de survie courante pour la maladie.

Les implications de cette découverte sont significatives pour la manière dont les médecins pourraient aborder le traitement à l'avenir. Si l'inflammation peut pousser les cellules souches cancéreuses dans un refuge protecteur, alors simplement ajouter plus d'inflammation pourrait ne pas suffire à guérir la maladie. L'étude suggère que les thérapies doivent être conçues pour attraper ces cellules avant qu'elles ne puissent se retirer ou pour les réveiller afin qu'elles puissent être ciblées lorsqu'elles sont vulnérables. Les chercheurs n'ont pas testé de nouveaux médicaments dans cette étude, mais leur travail fournit une carte claire de la façon dont le cancer se comporte sous pression. En comprenant que le cancer divise sa réponse — en cachant les chefs tout en sacrifiant les travailleurs — les scientifiques peuvent commencer à concevoir des stratégies pour empêcher le cancer d'utiliser cette division à son avantage. L'objectif est d'empêcher le cancer de trouver un moyen de survivre aux signaux mêmes destinés à le détruire.