A combined program of induced stemness and differentiation in response to interferon gamma drives acute myeloid leukaemia growth

인체에서 골수는 새로운 혈액 세포가 노화하거나 죽는 것을 대체하기 위해 끊임없이 새로운 세포를 만들어내는 공장 역할을 합니다. 이 과정은 복잡한 신호 체계에 의해 엄격하게 조절되며, 그중 일부는 염증에 의해 유발됩니다. 몸이 감염과 싸울 때, 면역 세포는 인터페론 감마(interferon-gamma)로 알려진 하나의 분자를 포함하여 사이토카인이라는 화학적 전령사를 방출합니다. 건강한 시스템에서 이 분자는 방어를 조율하는 데 도움을 주며, 종종 줄기세포(모든 유형의 혈액 세포가 될 수 있는 마스터 세포)에게 작업을 일시 중단하고 위험이 지나가기를 기다리라고 지시합니다. 그러나 급성 골수성 백혈병, 즉 혈액의 빠르게 성장하는 암에서는 이야기가 훨씬 더 복ard합니다. 이 질병은 치료 후에도 암을 재발시킬 수 있는 소수의 탈주 줄기세포들에 의해 주도됩니다. 과학자들은 인체의 면역 체계가 염증을 통해 암과 싸우려 할 때 이 암세포들이 어떻게 반응하는지 오랫동안 궁금해해 왔습니다. 염증 신호가 암을 죽이는 것일까요, 아니면 암이 숨고 살아남도록 돕는 것일까요?

연구팀은 인간 백혈병 세포를 직접 관찰하고 이를 생쥐에서 테스트함으로써 이 질문에 대한 답을 찾고자 했습니다. 그들은 이 암세포들이 염증의 핵심 신호인 인터페론 감마에 노출될 때 어떤 일이 발생하는지에 집중했습니다. 그들의 연구는 놀라운 이중 반응을 밝혀냈습니다. 암세포는 단순히 죽거나 단순히 성장하는 것이 아닙니다. 대신, 염증 신호는 백혈병을 동시에 두 개의 뚜렷한 경로로 분리시킵니다. 질병 전체를 재생할 능력이 있는 가장 위험한 세포 그룹은 깊은 휴면 상태로 후퇴하여, 면역 체계와 화학 요법으로부터 효과적으로 숨어버립니다. 동시에, 더 성숙하고 덜 위험한 다른 세포 그룹은 빠르게 분열하기 시작하지만 곧 죽어 없어집니다. 이 메커니즘을 통해 암은 면역 체계의 초기 공격에서 살아남아 결국 다시 반등할 수 있습니다.

연구진은 먼저 환자로부터 백혈병 샘플을 채취하여 실험실 접시에서 배양하는 것으로 시작했습니다. 이 세포들 중 일부에는 인터페론 감마를 처리했고, 다른 일부에는 대조군으로서 무해한 소금 용액을 처리했습니다. 수천 개의 개별 세포의 유전적 활동을 한 번에 읽을 수 있는 첨단 기술을 사용하여, 그들은 세포들이 무엇을 하고 있는지 지도화했습니다. 그들은 염증 신호를 처리한 세포들이 매우 특정한 방식으로 행동이 변한다는 것을 발견했습니다. 가장 원시적인 줄기세포처럼 보이는 세포들은 더욱 원시적으로 변하여 깊은 휴식 상태에 들어갔습니다. 이들은 새로운 숙주에서 새로운 백혈병을 시작할 수 있는 세포들입니다. 한편, 암의 노동력 역할을 하는 약간 더 성숙한 세포들은 더 빠르게 분열하기 시작했습니다. 그러나 이 빠른 분열에는 대가가 따랐습니다. 이 빠르게 분열하는 세포들은 취약한 자손을 생산하여 빠르게 죽어 나갔고, 결과적으로 이 특정 세포들의 수에 순손실을 초래했습니다.

이것이 서로 다른 세포들의 무작위적인 반응인지 아니면 암의 조정된 전략인지를 이해하기 위해, 연구진은 세포의 유전적 지문을 살펴보았습니다. 모든 세포는 자연적인 바코드 역할을 하는 미토콘드리아 DNA 내의 작은 돌연변이를 가지고 있습니다. 이 바코드를 추적함으로써 과학자들은 세포들이 서로 어떻게 관련되어 있는지, 즉 기본적으로 가계도를 따라가는 것을 볼 수 있었습니다. 그들은 단일한 암세포 가계 내에서도 반응이 갈라진다는 것을 발견했습니다. 같은 가계의 일부 구성원들은 깊고 보호적인 휴면 상태로 후퇴한 반면, 다른 구성원들은 분열하기 위해 서둘렀다가 죽었습니다. 이는 암이 자연적으로 저항력이 있는 세포와 약한 세포를 따로 가지고 있는 것이 아님을 의미합니다. 대신, 단일한 암 클론은 자신을 희생하는 더 취약한 세포들을 보존하면서 가장 위험한 줄기세포를 보호함으로써 염증 위협에 적응하여 자신의 운명을 나눕니다.

그 후 팀은 이 현상이 실제 몸 안에서도 일어나는지 확인하기 위해 실험실 접시에서 생쥐로 옮겨갔습니다. 그들은 생쥐 자신의 면역 체계에 의해 인식될 수 있는 백혈병 모델을 만들었습니다. 그들이 작동하는 면로 체계를 가진 생쥐에게 이 암세포를 주입했을 때, 생쥐는 자체적인 인터페론 감마를 생성했습니다. 예상대로, 생쥐 내의 원시 암세포 수는 처음에 감소했는데, 이는 면역 체계가 효과를 내고 있음을 시사했습니다. 그러나 연구진이 이 생쥐들로부터 남은 암세포를 추출하여 새로운 생쥐에게 주입했을 때, 암은 면역 체계가 없는 생쥐에서와 마찬가지로 강력하게 다시 자라났습니다. 이는 염증 공격에서 살아남은 소수의 암 줄기세포가 약해지지 않았음을 증명했습니다. 사실, 그들은 질병을 재생하는 데 더욱 강력해졌습니다. 염증 신호는 암의 크기를 일시적으로 줄였지만, 동시에 나중에 질병을 재건하는 데 가장 적합한 세포들을 선택해 낸 것이었습니다.

이 발견은 왜 백혈병이 초기 치료가 성공적인 것처럼 보임에도 불구하고 자주 재발하는지를 설명하는 데 도움이 됩니다. 화학 요법이나 면역 요법을 포함한 많은 표준 치료법은 염증을 일으키거나 분열하는 세포를 직접 죽이는 방식으로 작동합니다. 이 연구는 이러한 치료법들이 암의 대부분을 죽일 수는 있지만, 의도치 않게 가장 위험한 줄기세포를 더 깊은 휴면 상태로 몰아넣을 수 있음을 시사합니다. 일단 염증이 가라앉으면, 이 숨겨진 세포들은 깨어나서 종양을 재건할 수 있습니다. 연구진은 다양한 환자의 다양한 유형의 백혈병에 걸쳐 이 패턴을 관찰했으며, 이는 이것이 질병의 흔한 생존 전략임을 나타냅니다.

이 발견의 함의는 향리 의사들이 미래에 치료에 어떻게 접근해야 하는지에 대해 매우 중요합니다. 만약 염증이 암 줄기세포를 보호적인 은신처로 몰아넣을 수 있다면, 단순히 더 많은 염증을 더하는 것만으로는 질병을 완치하기에 충분하지 않을 수 있습니다. 이 연구는 치료법이 이 세포들이 후퇴하기 전에 포착하거나, 혹은 그들이 취약할 때 공격받을 수 있도록 깨우도록 설계되어야 함을 시사합니다. 연구진은 이 연구에서 새로운 약물을 테스트하지는 않았지만, 그들의 작업은 압박 속에서 암이 어떻게 행동하는지에 대한 명확한 지도를 제공합니다. 암이 리더를 숨기고 일꾼을 희생시키는 방식으로 대응을 나눈다는 것을 이해함으로써, 과학자들은 암이 이 분할 방식을 자신에게 유리하게 사용하는 것을 막는 전략을 설계하기 시작할 수 있습니다. 목표는 암이 자신을 파괴하기 위해 만들어진 바로 그 신호를 이용해 살아남는 방법을 차단하는 것입니다.