A combined program of induced stemness and differentiation in response to interferon gamma drives acute myeloid leukaemia growth

In het menselijk lichaam fungeert het beenmerg als een fabriek die constant nieuwe bloedcellen produceert om cellen te vervangen die verouderen of sterven. Dit proces wordt strikt gereguleerd door een complex netwerk van signalen, waarvan sommige worden getriggerd door ontsteking. Wanneer het lichaam een infectie bestrijdt, laten immuuncellen chemische boodschappers vrij die cytokinen worden genoemd, waaronder één die bekend staat als interferon-gamma. In een gezond systeem helpt dit molecuul bij het coördineren van de verdediging, waarbij het vaak stamcellen — de meestercellen die elke soort bloedcel kunnen worden — vertelt om hun werk te pauzeren en te wachten tot het gevaar is geweken. Echter, bij acute myeloïde leukemie, een snelgroeiende vorm van bloedkanker, is het verhaal veel complexer. De ziekte wordt gedreven door een kleine groep kwaadaardige stamcellen die de kanker zelfs na behandeling opnieuw kunnen starten. Wetenschappers vragen zich al lang af hoe deze kankercellen reageren wanneer het immuunsysteem van het lichaam probeert hen te bestrijden met ontsteking. Doodt het ontstekingssignaal de kanker, of helpt het de kanker op de een of andere manier om zich te verstoppen en te overleven?

Een team onderzoekers zette zich in om deze vraag te beantwoorden door direct naar menselijke leukemiecellen te kijken en deze in muizen te testen. Ze concentreerden zich op wat er gebeurt wanneer deze kankercellen worden blootgesteld aan interferon-gamma, een belangrijk signaal van ontsteking. Hun werk onthult een verrassende dubbele reactie: de kankercellen gaan niet simpelweg dood of groeien simpelweg; in plaats daarvan dwingt het ontstekingssignaal de leukemie om tegelijkertijd in twee verschillende richtingen te splitsen. Eén groep cellen, de meest gevaarlijke die in staat zijn de gehele ziekte te regenereren, trekt zich terug in een diepe, slapende staat, waardoor ze effectief verborgen blijven voor het immuunsysteem en chemotherapie. Tegelijkertijd begint de andere groep cellen, die meer volwassen en minder gevaarlijk zijn, snel te delen maar sterft vervolgens snel af. Dit mechanisme stelt de kanker in staat om de initiële aanval van het immuunsysteem te overleven en uiteindelijk weer terug te komen.

De onderzoekers begonnen met het nemen van monsters van leukemie van patiënten en deze in een laboratoriumschaal te kweken. Ze behandelden sommige van deze cellen met interferon-gamma en andere met een onschadelijke zoutoplossing als controle. Met geavanceerde technologie waarmee wetenschappers de genetische activiteit van duizenden individuele cellen tegelijkertijd kunnen lezen, brachten ze in kaart wat de cellen deden. Ze ontdekten dat de cellen die behandeld waren met het ontstekingssignaal hun gedrag op een zeer specifieke manier veranderden. De cellen die leken op de meest primitieve stamcellen werden nog primitiever en gingen in een staat van diepe rust. Dit zijn de cellen die een nieuwe leukemie in een nieuwe gastheer kunnen starten. Ondertussen begonnen de cellen die iets meer volwassen waren, die normaal gesproken de werkende kracht van de kanker vormen, sneller te delen. Deze snelle deling ging echter gepaard met een prijs. Deze sneldelende cellen produceerden nakomelingen die fragiel waren en snel stierven, wat leidde tot een netto afname in het aantal van deze specifieke cellen.

Om te begrijpen of dit slechts een willekeurige reactie van verschillende cellen was of een gecoördineerde strategie van de kanker, bekeken de onderzoekers de genetische vingerafdrukken van de cellen. Elke cel draagt kleine mutaties in zijn mitochondriale DNA, die fungeren als natuurlijke barcodes. Door deze barcodes te volgen, konden de wetenschappers zien welke cellen aan elkaar verwant waren, waarbij ze in feite de familielijnen volgden. Ze ontdekten dat zelfs binnen een enkele familie van kankercellen de reactie gesplitst was. Sommige leden van dezelfde familie trokken zich terug in de diepe, beschermende ruststand, terwijl andere leden van dezelfde familie zich juist haastig gingen delen en vervolgens stierven. Dit betekent dat de kanker niet vertrouwt op het hebben van sommige cellen die van nature resistent zijn en andere die zwak zijn. In plaats daarvan kan een enkele kloon van kankercellen zich aanpassen aan de ontstekingsdreiging door zijn eigen lot te splitsen: het behouden van de meest gevaarlijke stamcellen terwijl de meer vervangbare cellen worden opgeofferd.

Het team verplaatste zich vervolgens van de laboratoriumschaal naar levende muizen om te zien of dit fenomeen in een echt lichaam gebeurde. Ze creëerden een model van leukemie dat herkend kon worden door het eigen immuunsysteem van de muis. Wanneer ze deze kankercellen injecteerden in muizen met werkende immuunsystemen, genereerde de immuunrespons zijn eigen interferon-gamma. Zoals voorspeld, nam het aantal primitieve kankercellen in de muizen aanvankelijk af, wat suggereerde dat het immuunsysteem een effect had. Echter, toen de onderzoekers de resterende kankercellen uit deze muizen namen en in nieuwe muizen plaatsten, groeide de kanker net zo sterk terug als in muizen zonder immuunsystemen. Dit bewees dat de weinige kankerstamcellen die de ontstekingsaanval hadden overleefd, niet verzwakt waren. Sterker nog, ze waren zelfs krachtiger geworden in het regenereren van de ziekte. Het ontstekingssignaal had de omvang van de kanker tijdelijk verminderd, maar het had ook de selectie gemaakt voor de cellen die het beste in staat waren om de ziekte later te overleven en te herstarten.

Dit inzicht helpt verklaren waarom leukemie vaak terugkeert na behandeling, zelfs wanneer de initiële therapie succesvol lijkt. Veel standaardbehandelingen, waaronder chemotherapie en immunotherapie, werken door ontsteking te veroorzaken of door direct delende cellen te doden. De studie suggereert dat hoewel deze behandelingen de bulk van de kanker kunnen doden, ze de meest gevaarlijke stamcellen onbedoeld in een diepere staat van rust kunnen duwen. Zodra de ontsteking afneemt, kunnen deze verborgen cellen ontwaken en de tumor weer opbouwen. De onderzoekers observeerden dit patroon bij verschillende soorten leukemie van diverse patiënten, wat aangeeft dat dit een algemene overlevingsstrategie van de ziekte is.

De implicaties van deze ontdekking zijn aanzienlijk voor hoe artsen in de toekomst de behandeling kunnen benaderen. Als ontsteking kankerstamcellen in een beschermende schuilplaats kan drijven, dan is het simpelweg toevoegen van meer ontsteking misschien niet genoeg om de ziekte te genezen. De studie suggereert dat therapieën zo ontworpen moeten worden dat ze deze cellen vangen voordat ze zich kunnen terugtrekken, of ze juist wakker maken zodat ze gericht kunnen worden terwijl ze kwetsbaar zijn. De onderzoekers hebben in deze studie geen nieuwe medicijnen getest, maar hun werk biedt een heldere kaart van hoe de kanker onder druk reageert. Door te begrijpen dat de kanker zijn reactie splitst — door de leiders te laten schuilen terwijl de werkers worden opgeofferd — kunnen wetenschappers beginnen met het ontwerpen van strategieën om te voorkomen dat de kanker deze splitsing in zijn voordeel gebruikt. Het doel is om de kanker te stoppen in het vinden van een manier om te overleven via de signalen die juist bedoeld zijn om hem te vernietigen.