A combined program of induced stemness and differentiation in response to interferon gamma drives acute myeloid leukaemia growth

Nel corpo umano, il midollo osseo agisce come una fabbrica, producendo costantemente nuove cellule del sangue per sostituire quelle che invecchiano o muoiono. Questo processo è strettamente regolato da una complessa rete di segnali, alcuni dei quali sono innescati dall'infiammazione. Quando il corpo combatte un'infezione, le cellule immunitarie rilasciano messaggeri chimici chiamati citochine, tra cui una nota come interferone-gamma. In un sistema sano, questa molecola aiuta a coordinare la difesa, spesso dicendo alle cellule staminali — le cellule madri che possono diventare qualsiasi tipo di cellula del sangue — di interrompere il proprio lavoro e attendere che il pericolo passi. Tuttavia, nella leucemia mieloide acuta, un cancro del sangue a rapida crescita, la storia è molto più complicata. La malattia è guidata da un piccolo gruppo di cellule staminali ribelli che possono far ripartire il cancro anche dopo il trattamento. Gli scienziati si sono a lungo chiesti come queste cellule cancerose reagiscano quando il sistema immunitario del corpo cerca di combatterle con l'infiammazione. Il segnale infiammatorio uccide il cancro, o in qualche modo aiuta il cancro a nascondersi e sopravvivere?

Un team di ricercatori si è posto l'obiettivo di rispondere a questa domanda osservando direttamente le cellule leucemiche umane e testandole nei topi. Si sono concentrati su ciò che accade quando queste cellule cancerose vengono esposte all'interferone-gamma, un segnale chiave dell'infiammazione. Il loro lavoro rivela una sorprendente doppia reazione: le cellule cancerose non si limitano semplicemente a morire o a crescere. Invece, il segnale infiammatorio costringe la leucemia a dividersi in due percorsi distinti contemporaneamente. Un gruppo di cellule, le più pericolose capaci di rigenerare l'intera malattia, si ritira in uno stato di profondo torpore, nascondendosi efficacemente dal sistema immunitario e dalla chemioterapia. Allo stesso tempo, l'altro gruppo di cellule, che sono più mature e meno pericolose, inizia a dividersi rapidamente ma poi muore velocemente. Questo meccanismo permette al cancro di sopravvivere all'attacco iniziale del sistema immunitario e di riprendersi infine.

I ricercatori hanno iniziato prelevando campioni di leucemia dai pazienti e coltivandoli in una capsula di Petri in laboratorio. Hanno trattato alcune di queste cellule con interferone-gamma e altre con una soluzione salina innocua come controllo. Utilizzando una tecnologia avanzata che consente agli scienziati di leggere l'attività genetica di migliaia di singole cellule contemporaneamente, hanno mappato ciò che le cellule stavano facendo. Hanno scoperto che le cellule trattate con il segnale infiammatorio cambiavano il loro comportamento in un modo molto specifico. Le cellule che sembravano le più primitive cellule staminali divennero ancora più primitive, entrando in uno stato di profondo riposo. Queste sono le cellule che possono dare inizio a una nuova leucemia in un nuovo ospite. Nel frattempo, le cellule che erano leggermente più mature, che di solito agiscono come forza lavoro del cancro, iniziarono a dividersi più velocemente. Tuttavia, questa rapida divisione ebbe un costo. Queste cellule in rapida divisione producevano discendenti fragili che morivano rapidamente, portando a una perdita netta nel numero di queste specifiche cellule.

Per capire se si trattasse di una reazione casuale di diverse cellule o di una strategia coordinata del cancro, i ricercatori hanno esaminato le impronte genetiche delle cellule. Ogni cellula porta piccole mutazioni nel proprio DNA mitocondriale, che agiscono come codici a barre naturali. Tracciando questi codici a barre, gli scienziati potevano vedere quali cellule fossero imparentate tra loro, seguendo essenzialmente le linee familiari. Hanno scoperto che, anche all'interno di una singola famiglia di cellule cancerose, la risposta era divisa. Alcuni membri della stessa famiglia si sono ritirati nel profondo torpore protettivo, mentre altri membri della stessa famiglia hanno corso per dividersi e poi sono morti. Ciò significa che il cancro non si affida ad avere alcune cellule che siano naturalmente resistenti e altre che siano deboli. Invece, un singolo clone di cellule cancerose può adattarsi alla minaccia infiammatoria dividendo il proprio destino: preservando le cellule staminali più pericolose e sacrificando quelle più sacrificabili.

Il team si è poi spostato dal piatto di laboratorio ai topi vivi per vedere se questo fenomeno accadesse in un vero corpo. Hanno creato un modello di leucemia che potesse essere riconosciuto dal sistema immunitario del topo. Quando hanno iniettato queste cellule cancerose in topi con sistemi immunitari funzionanti, la risposta immunitaria generava il proprio interferone-gamma. Come previsto, il numero di cellule cancerose primitive nei topi è diminuito inizialmente, suggerendo che il sistema immunitario stesse avendo un effetto. Tuttavia, quando i ricercatori hanno prelevato le cellule cancerose rimanenti da questi topi e le hanno messe in nuovi topi, il cancro è ricresciuto con la stessa forza con cui era cresciuto nei topi senza sistema immunitario. Ciò ha dimostato che le poche cellule staminali cancerose sopravvissute all'attacco infiammatorio non erano state indebolite. In realtà, erano diventate ancora più potenti nel rigenerare la malattia. Il segnale infiammatorio aveva temporaneamente ridotto le dimensioni del cancro, ma aveva anche selezionato le cellule migliori per sopravvivere e far ripartire la malattia in seguito.

Questa scoperta aiuta a spiegare perché la leucemia spesso ritorna dopo il trattamento, anche quando la terapia iniziale sembra efficace. Molti trattamenti standard, inclusi la chemioterapia e l'immunoterapia, funzionano creando infiammazione o uccidendo direttamente le cellule in divisione. Lo studio suggerisce che, sebbene questi trattamenti possano uccidere la massa del cancro, potrebbero involontariamente spingere le cellule staminali più pericolose in uno stato di riposo più profondo. Una volta che l'infiammazione si placa, queste cellule nascoste possono risvegliarsi e ricostruire il tumore. I ricercatori hanno osservato questo schema in diversi tipi di leucemia provenienti da vari pazienti, indicando che questa è una strategia di sopravvivenza comune per la malattia.

Le implicazioni di questa scoperta sono significative per il modo in cui i medici potrebbero approcciare il trattamento in futuro. Se l'infiammazione può spingere le cellule staminali cancerose in un rifugio protettivo, allora semplicemente aggiungere più infiammazione potrebbe non bastare per guarire la malattia. Lo studio suggerisce che le terapie devono essere progettate per catturare queste cellule prima che possano ritirarsi o per svegliarle in modo che possano essere colpite mentre sono vulnerabili. I ricercatori non hanno testato nuovi farmaci in questo studio, ma il loro lavoro fornisce una mappa chiara di come il cancro si comporta sotto pressione. Comprendendo che il cancro divide la sua risposta — nascondendo i leader e sacrificando i lavoratori — gli scienziati possono iniziare a progettare strategie per impedire al cancro di usare questa divisione a proprio vantaggio. L'obiettivo è impedire al cancro di trovare un modo per sopravvivere ai medesimi segnali destinati a distruggerlo.