A combined program of induced stemness and differentiation in response to interferon gamma drives acute myeloid leukaemia growth

人体において、骨髄は工場として機能しており、老化したり死滅したりする新しい血液細胞を絶えず作り出し続けています。このプロセスは複雑なシグナルのネットワークによって厳密に制御されており、その中には炎症によって引き起こされるものもあります。体が感染症と戦うとき、免疫細胞はインターフェロンガンマとして知られるサイトカインを含む化学伝達物質を放出します。健全なシステムにおいては、この分子は防御を調整する役割を果たし、多くの場合、あらゆる種類の血液細胞へと分化できるマスター細胞である幹細胞に対し、作業を一時停止して危険が過ぎ去るのを待つよう指示を出します。しかし、急速に進行する血液がんである急性骨髄性白血病においては、物語ははるかに複雑になります。この疾患は、治療後でもがんを再発させることができる少数の「ならず者」の幹細胞によって駆動されています。科学者たちは、体の免疫系が炎症を用いてがんを攻撃しようとする際、これらのがん細胞がどのように反応するのかを長年疑問に思ってきました。炎症のシグナルはがんを死滅させるのでしょうか、それとも、がんが隠れて生き延びるのを何らかの形で助けてしまうのでしょうか。

研究チームは、ヒトの白血病細胞を直接観察し、マウスを用いてテストすることで、この問いに答えるべく取り組みました。彼らは、炎症の主要なシグナルであるインターフェロンガンマにこれらのがん細胞がさらされたときに何が起こるかに焦点を当てました。彼らの研究は、驚くべき二重の反応を明らかにしました。がん細胞は単に死滅するだけでも、単に増殖するだけでもありません。代わりに、炎症シグナルは白血病を同時に二つの異なる経路へと分裂させます。一つのグループ、すなわち疾患全体を再生させる能力を持つ最も危険な細胞は、深い休眠状態へと退却し、免疫系や化学療法から事実上身を隠します。同時に、もう一方のグループ、つまりより成熟しており危険性は低い細胞は、急速に分裂を開始しますが、その後すぐに死滅します。このメカニズムにより、がんは免疫系の初期攻撃を生き延び、最終的に復活することが可能になります。

研究者たちはまず、患者から白血病のサンプルを採取し、ラボのシャーレ内で培養することから始めました。これらの細胞の一部をインターフェロンガンマで処理し、他の細胞を対照群として無害な塩水溶液で処理しました。数千個の個々の細胞の遺伝活動を一度に読み取ることができる高度な技術を用いて、彼らは細胞が何を行っているかをマッピングしました。その結果、炎症シグナルで処理された細胞は、非常に特定の 방식으로行動を変化させることが分かりました。最も原始的な幹細胞のように見える細胞は、さらに原始的になり、深い休息状態に入りました。これらは、新たな宿主に新しい白血病を開始させることができる細胞です。一方で、がんの労働力として機能する、やや成熟した細胞は、分裂の速度を上げ始めました。しかし、この急速な分裂には代償が伴いました。これらの急速に分裂する細胞は、脆弱な子孫を生み出し、すぐに死滅したため、これらの特定の細胞の総数は減少しました。

これが単なる異なる細胞のランダムな反応なのか、それともがんによる協調的な戦略なのかを理解するために、研究者たちは細胞の遺伝的な指紋を調べました。すべての細胞は、自然なバーコードとして機能するミトコンドリアDNA内の微細な変異を保持しています。これらのバーコードを追跡することで、科学者たちはどの細胞が互いに親戚関係にあるのかを把握でき、本質的に家系図を辿ることができました。彼らは、単一の白血病の家系内であっても、その反応が分かれていることを発見しました。同じ家族のメンバーであっても、ある者は深い保護的な休眠状態へと退却し、他のメンバーは急いで分裂して死んでいったのです。これは、がんが「自然に抵抗力を持つ細胞」と「弱い細胞」の両方を持っていることに依存しているのではなく、単一のクローンとしての細胞が、炎症という脅威に対して自らの運命を分割することで適応していることを意味します。つまり、最も危険な幹細胞を保存しながら、より使い捨て可能な細胞を犠牲にするのです。

チームは次に、ラボのシャーレから生体内のマウスへと移行し、この現象が実際の体内でも起こるかどうかを確認しました。彼らは、マウス自身の免疫系によって認識される白血病モデルを作成しました。免疫機能を持つマウスにこれらのがん細胞を注入したところ、予測通り、マウスの免疫反応が独自のインターフェロンガンマを生成しました。予想通り、マウス内の原始的ながん細胞の数は初期に減少しており、これは免疫系が効果を上げていることを示唆していました。しかし、研究者がこれらのマウスから残ったがん細胞を取り出し、別のマウスに注入したところ、がんは免疫系を持たないマウスにおけるのと同様に強く再発しました。これは、炎症攻撃を生き延びたわずかながん幹細胞が、弱体化していなかったことを証明しています。実際、それらは疾患を再生させる能力がさらに高まっていました。炎症シグナルは、がんの規模を一時的に縮小させましたが、同時に、後に疾患を再発させるために最適な細胞を選別してしまったのです。

この発見は、なぜ治療が成功しているように見えても、白血病がしばしば再発するのかを説明する助けとなります。化学療法や免疫療法を含む多くの標準的な治療法は、炎症を引き起こしたり、分裂中の細胞を直接殺したりすることで機能します。この研究は、これらの治療法ががんの大部分を死滅させる一方で、意図せずして最も危険な幹細胞をより深い休息状態へと追い込んでしまう可能性があることを示唆しています。一度炎症が収まると、これらの隠れた細胞は目覚めて腫瘍を再構築することができます。研究者たちは、さまざまな患者のさまざまな種類の白血病においてこのパターンを観察しており、これがこの疾患の一般的な生存戦略であることを示しています。

この発見がもたらす意味は、将来の医師のアプローチにとって極めて重要です。もし炎症ががん幹細胞を保護的な隠れ場所に追い込むのであれば、単に炎症を増やすだけでは病気を治すには不十分かもしれません。この研究は、治療法が、これらの細胞が退却する前に捕らえたり、あるいは脆弱なうちに目覚めさせて標的にしたりするように設計される必要があることを示唆しています。研究者たちはこの研究の中で新しい薬をテストしたわけではありませんが、彼らの研究は、がんが圧力の下でどのように振る舞うかについての明確な地図を提供しました。がんが、リーダー（幹細胞）を隠し、ワーカー（成熟細胞）を犠牲にするという「分割された反応」を利用していることを理解することで、科学者は、がんがその分割を利用して生き延びることを防ぐための戦略を設計し始めることができます。目標は、がんが、それを破壊するために用意されたシグナルを利用して生き延びる道を断つことです。