BGC Atlas v2: biosynthetic gene clusters with taxonomic and environmental context at scale

في أعماق العالم المجهري، تنخرط البكتيريا والعتائق باستمرار في حرب كيميائية ومفاوضات. وللبقاء على قيد الحياة، تنتج هذه الكائنات مجموعة واسعة من الجزيئات المعقدة، المعروفة باسم المستقلبات الثانوية، والتي تعمل كأسلحة ضد المنافسين، أو إشارات للجيران، أو أدوات للتلاعب بمحيطها. بالنسبة للبشر، كانت هذه المصانع الصغيرة بمثابة منجم ذهب، حيث وفرت غالبية المضادات الحيوية وعلاجات السرطان وغيرها من الأدوية المنقذة للحياة. ومع ذلك، فإن الغالبية العظمى من هذه القدرات الكيميائية لا تزال مخفية. وبينما تعلم العلماء كيفية قراءة المخططات الجينية للميكروبات، فإن العثور على التعليمات المحددة لصنع هذه المركبات المفيدة كان يشبه البحث عن إبرة في كومة قش، خاصة عندما لا يمكن زراعة هذه الميكروبات في المختبر.

ولحل هذه المشكلة، يستخدم الباحثون طريقة تسمى "تعدين الجينوم". إنهم يبحثون عن مجموعات محددة من الجينات التي تقع بجوار بعضها البعض في الحمض النووي، وتعمل كدليل تعليمات كامل لبناء منتج كيميائي واحد. تُسمى هذه المجموعات "عناقيد الجينات الاصطناعية". ومن خلال مسح الحمض النووي للميكروبات الموجودة في التربة والمحيطات وحتى داخل الحيوانات، يمكن للعلماء التنبؤ بالمواد الكيميائية التي قد تنتجها هذه الكائنات، حتى لو لم يسبق لهم رؤية الكائن نفسه. لقد كان التحدي دائمًا هو النطاق والسياق: فهناك الكثير من مجموعات الجينات هذه، وهناك القليل جدًا من المعلومات حول مصدرها أو نوع الكائن الذي يحملها، مما يجعل من الصعب معرفة أي منها يستحق الاستقصاء.

قام فريق من الباحثين الآن بإصدار تحديث ضخم لمكتبة رقمية مصممة لتنظيم هذا العالم الكيميائي الخفي. النسخة الجديدة، المسماة BGC Atlas v2، توسع المجموعة المعروفة من عناقيد الجينات بأكثر من ثمانية أضعاف، مما يرفع إجمالي عدد المخططات الكيميائية المتوقعة إلى أكثر من 16 مليونًا. والأهم من ذلك، أنها لا تكتفي بسرد هذه العناقيد فحسب؛ بل ترفق بطاقة هوية مفصلة بكل منها تقريبًا. وللمرة الأولى، تخبر قاعدة البيانات العلماء ليس فقط بما قد ينتجه عنقود جيني ما، ولكن أيضًا بأقرب سلالة معروفة للكائن الذي يحمله وفي أي نوع من البيئات يعيش هذا الكائن. وبينما تعكس هذه التعيينات أقرب السلالات المرجعية وقد لا تحدد دائمًا الكائن الدقيق بسبب عوامل مثل الانتقال الأفقي للجينات، فإن هذا التحول يحول الأداة من مجرد كتالوج بسيط إلى خريطة، مما يسمح للباحثين بالتنقل بين العلاقات بين المواد الكيميائية المحددة، والكائنات التي تصنعها، والنظم البيئية التي تقطنها.

بنى الباحثون هذا الأطلس الجديد من خلال جمع بيانات الحمض النووي من مجموعة متنوعة من المصادر العامة، بما في ذلك عينات من أعماق المحيطات، وتربة الغابات، والبيئات المرتبطة بالإنسان. وقد دمجوا هذه البيانات مع البيانات الجينية من الكائنات التي تم استزراعها بنجاح في المختبرات. وباستخدام برامج حاسوبية قوية، قاموا بمسح أكثر من 85,000 عينة من الحمض النووي البيئي وأكثر من 750,000 جينوم فردي لتحديد عناقيد الجينات هذه. والنتيجة هي مجموعة ليست أكبر فحسب، بل أكثر اكتمالًا أيضًا. فبينما كانت النسخة السابقة تعتمد بشكل كبير على قطع مجزأة من الحمض النووي من العينات البيئية، تتضمن هذه النسخة الجديدة العديد من الجينومات عالية الجودة والكاملة. وهذا يعني أن الباحثين يمكنهم الآن رؤية دليل التعليمات الكامل لمسار كيميائي بدلاً من مجرد صفحات متفرقة، مما يؤدي إلى تنبؤات أكثر دقة بشأن ما يمكن للميكروب إنتاجه.

إن أحد أهم الإنجازات في هذا العمل هو القدرة على ربط هذه المخططات الكيميائية بفروع محددة من شجرة الحياة. في الماضي، كان العثد على عنقود جيني في عينة تربة يعني معرفة وجوده، ولكن دون معرفة ما إذا كان ينتمي إلى بكتيريا شائعة أو نوع نادر وغير معروف. في هذه النسخة الجديدة، استخدم الباحثون تقنيات مطابقة متقدمة لتعيين هوية تصنيفية لـ 99.4% من عناقيد الجينات. يمكنهم الآن القول بثقة عالية إن مسارًا كيميائيًا محددًا ينتمي إلى جنس معين أو حتى نوع معين من الميكروبات، رغم ملاحظتهم أن هذه التعيينات تعكس أقرب السلالات المرجعية وقد لا تحدد بدقة الكائن الحامل لها. وهذا يسمح للعلماء بطرح أسئلة جديدة، مثل ما إذا كانت أنواع معينة من المواد الكيميائية فريدة من نوعها لمجموعات معينة من الكائنات أو ما إذا كانت مشتركة عبر فروع مختلفة من شجرة العائلة الميكروبية.

كشف تحليل هذه المجموعة الهائلة من البيانات عن أنماط واضحة في كيفية توزيع الطبيعة لإمكاناتها الكيميائية. ووجد الباحثون أن نوع البيئة التي يعيش فيها الميكروب تؤثر بقوة على أنواع المواد الكيميائية التي يصنعها. فعلى سبيل المثال، الميكروبات التي تعيش في البيئات المائية، مثل المحيطات والبحيرات، هي أكثر عرضة لحمل التعليمات الخاصة بصنع "التربينات"، وهي فئة كبيرة من المركبات المستخدمة غالبًا في العطور والأدوية. وفي المقابل، فإن الميكروبات التي تعيش بالارتباط مع الحيوانات، وخاصة داخل الجهاز الهضمي البشري، هي أكثر عرضة لإنتاج فئة مختلفة من المواد الكيميائية تسمى "الريبس" (RiPPs). وهذه الاختلافات ليست عشوائية؛ بل تعكس احتياجات البقاء المحددة لهذه الكائنات في مواطنها. علاوة على ذلك، أظهرت الدراسة أن هذه الأنماط تظل قائمة حتى عند النظر في مجموعات محددة من البكتيريا، مما يشير إلى أن تاريخ عائلة الكائن وبيئته الحالية يشكلان معًا أدواته الكيميائية.

ولعل الاكتشاف الأكثر إثارة للدهشة هو حجم التنوع الكيميائي الذي لا يزال مخفيًا عن طرق المختبر التقليدية. فعندما قارن الباحثون بين عناقيد الجينات الموجودة في الأطلس الجديد وتلك الموجودة في البكتيريا التي تمت زراعتها بنجاح في المختبرات، اكتشفوا فجوة هائلة. فأكثر من 60% من العائلات الكيميائية الفريدة الموجودة في البرية كانت غائبة تمامًا عن الكائنات المستزرعة. وهذا يعني أنه من خلال الاعتماد فقط على الميكروبات التي يمكننا زراعتها في طبق بتري، فقد فات العلماء الجزء الأكبر من الابتكارات الكيميائية للطبيعة. يسلط الأطلس الجديد الضوء على أن أكثر الآفاق الواعدة للأدوية الجديدة تختبئ على الأرجح في أغلبية الميكروبات غير المستزرعة، بانتظار اكتشافها من خلال هذه النهج الجينومية.

وأشار الباحثون أيضًا إلى أنه على الرغم من أن قاعدة البيانات ضخمة، إلا أنها لا تمثل سوى جزء بسيط من الإمكانات الكلية. فحتى مع وجود 16 مليون عنقود جيني، فإن عدد العائلات الكيميائية الفريدة يصل إلى مئات الآلاف، وفقط جزء ضئيل منها تم اختباره تجريبيًا لمعرفة وظيفتها الفعلية. تم تصميم هذه الأداة لمساعدة العلماء على تحديد أي من هذه الملايين من الاحتمالات تستحق الاستقصاء أكثر. ومن خلال السماح للمستخدمين بالبحث عن سمات كيميائية محددة، أو التصفية حسب نوع الكائن، أو البحث عن العناقيد في بيئات محددة، يعمل الأطلس كدليل للجيل القادم من اكتشاف الأدوية. فهو يحول الضجيج الهائل للبيانات الجينية الخام إلى مشهد مهيكل وقابل للتنقل حيث يمكن العثيد على أكثر الآفاق الواعدة.

لا يدعي هذا العمل أنه حل مشكلة العثور على أدوية جديدة، ولا يشير إلى أن كل عنقود جيني في قاعدة البيانات سيؤدي إلى دواء جديد. بدلاً من ذلك، فإنه يقدم رؤية شاملة ومنظمة للحالة الراهنة للتنوع الكيميائي الميكروبي. إنه يؤكد أن العالم الطبيعي يمتلك اتساعًا استثنائيًا من الإمكانات الكيميائية التي لم تُستكشف إلى حد كبير. ومن خلال ربط النقاط بين الجينات، والكائنات، والبيئات، يوفر BGC Atlas v2 مسارًا أوضح للعلماء الذين يتطلعون إلى فك أسرار العالم الميكروبي وتسخير قوته لصالح البشرية. إن الحجم الهائل للبيانات يعمل كتذكير بأنه بينما حققنا تقدمًا كبيرًا، فإن المدى الكامل للمكتبة الكيميائية للطبيعة لا يزال ينتظر من يقرأه.