BGC Atlas v2: biosynthetic gene clusters with taxonomic and environmental context at scale

Tief in der mikroskopischen Welt sind Bakterien und Archaeen ständig in chemische Kriege und Verhandlungen verwickelt. Um zu überleben, produzieren sie eine riesige Auswahl an komplexen Molekülen, den sogenannten Sekundärmetaboliten, die als Waffen gegen Konkurrenten, als Signale an Nachbarn oder als Werkzeuge zur Manipulation ihrer Umgebung dienen. Für den Menschen sind diese winzigen Fabriken eine Goldgrube gewesen und haben den Großteil unserer Antibiotika, Krebsmedikamente und anderer lebensrettender Medikamente geliefert. Dennoch bleibt der Großteil dieser chemischen Fähigkeiten verborgen. Während Wissenschaftler gelernt haben, die genetischen Baupläne von Mikroben zu lesen, war das Auffinden der spezifischen Anweisungen für die Herstellung dieser nützlichen Verbindungen wie die Suche nach der Nadel im Heuhaufen, insbesondere wenn die Mikroben nicht im Labor gezüchtet werden können.

Um dies zu lösen, nutzen Forscher eine Methode namens Genom-Mining. Sie suchen nach spezifischen Gruppen von Genen, die nebeneinander in der DNA liegen und als vollständiges Handbuch für den Bau eines einzelnen chemischen Produkts fungieren. Diese Gruppen werden als biosynthetische Gencluster bezeichnet. Durch das Scannen der DNA von Mikroben, die im Boden, im Ozean und sogar in anderen Tieren vorkommen, können Wissenschaftler vorhersagen, welche Chemikalien diese Organismen herstellen könnten, selbst wenn sie den Organismus selbst noch nie gesehen haben. Die Herausforderung lag bisher immer im Maßstab und im Kontext: Es gibt so viele dieser Gen-Gruppen und so wenige Informationen darüber, woher sie kommen oder welche Art von Organismus sie beherbergt, dass es schwierig ist zu wissen, welche es sich zu untersuchen lohnt.

Ein Team von Forschern hat nun ein massives Update für eine digitale Bibliothek veröffentlicht, die dazu dient, diese verborgene chemische Welt zu organisieren. Diese neue Version, genannt BGC Atlas v2, erweitert die Sammlung bekannter Gencluster um mehr als das Achtfache und bringt die Gesamtzahl der vorhergesagten chemischen Baupläne auf über 16 Millionen. Wichtiger noch: Er listet diese Cluster nicht nur auf, sondern fügt fast jedem einzelnen eine detaillierte Identitätskarte bei. Zum ersten Mal teilt die Datenbank den Wissenschaftlingen nicht nur mit, was ein Gencluster produzieren könnte, sondern auch die engste bekannte Abstammungslinie des Organismus, der ihn trägt, und in welcher Art von Umgebung dieser Organismus lebt. Während diese Zuweisungen die engsten Referenzlinien widerspiegeln und nicht immer den exakten Organismus identifizieren können – bedingt durch Faktoren wie horizontalen Gentransfer –, verwandelt dieser Wandel das Werkzeug von einem einfachen Katalog in eine Karte, die es Forschern ermöglicht, die Beziehungen zwischen spezifischen Chemikalien, den sie herstellenden Organismen und den Ökosystemen, die sie bewohnen, zu navigieren.

Die Forscher bauten diesen neuen Atlas auf, indem sie DNA-Daten aus einer Vielzahl öffentlicher Quellen sammelten, darunter Proben aus der Tiefsee, aus Waldböden und aus Umgebungen, die mit Menschen assoziiert sind. Sie kombinierten diese mit genetischen Daten von Organismen, die erfolgreich im Labor gezüchtet werden konnten. Unter Verwendung leistungsstarker Computerprogramme scannten sie über 85.000 Umwelt-DNA-Proben und mehr als 750.000 einzelne Genome, um diese Gencluster zu identifizieren. Das Ergebnis ist eine Sammlung, die nicht nur größer, sondern auch vollständiger ist. Während die vorherige Version stark auf fragmentierten DNA-Stücken aus Umweltproben basierte, enthält diese neue Veröffentlichung viele mehr qualitativ hochwertige, vollständige Genome. Dies bedeutet, dass die Forscher nun das vollständige Handbuch für einen chemischen Pfad sehen können, anstatt nur verstreute Seiten, was zu genaueren Vorhersagen darüber führt, wozu der Mikrobe fähig ist.

Eine der bedeutendsten Errungenschaften dieser Arbeit ist die Fähigkeit, diese chemischen Baupläne mit spezifischen Zweigen des Stammbaums des Lebens zu verknüpfen. In der Vergangenheit bedeutete das Finden eines Genclusters in einer Bodenprobe lediglich, dass man wusste, dass er vorhanden war, aber nicht, ob er zu einem gewöhnlichen Bakterium oder einer seltenen, unbekannten Spezies gehörte. In dieser neuen Version nutzten die Forscher fortschrittliche Matching-Techniken, um 99,4 % der Gencluster eine taxonomische Identität zuzuweisen. Sie können nun mit hoher Zuversicht sagen, dass ein spezifischer chemischer Pfad zu einer bestimmten Gattung oder sogar einer Art von Mikroben gehört, wenngleich sie anmerken, dass diese Zuweisungen die engsten Referenzlinien widerspiegeln und nicht immer den exakten Träger punktgenau bestimmen können. Dies erlaubt es Wissenschaftlern, neue Fragen zu stellen, etwa ob bestimmte Arten von Chemikalien einzigartig für bestimmte Gruppen von Organismen sind oder ob sie über verschiedene Zweige des mikrobiellen Stammbaums hinweg geteilt werden.

Die Analyse dieses massiven Datensatzes offenbarte klare Muster darin, wie die Natur ihre chemische Potenz verteilt. Die Forscher fanden heraus, dass die Art der Umgebung, in der ein Mikrobe lebt, die Art der Chemikalien, die er herstellt, stark beeinflusst. Beispielsweise tragen Mikroben, die in aquatischen Umgebungen wie Ozeanen und Seen leben, viel wahrscheinlicher die Anweisungen zur Herstellung von Terpenen in sich, einer großen Klasse von Verbindungen, die oft in Duftstoffen und Medikamenten verwendet werden. Im Gegensatz dazu sind Mikroben, die in Assoziation mit Tieren leben, insbesondere innerhalb des menschlichen Verdauungssystems, viel wahrscheinlicher in der Lage, eine andere Klasse von Chemikalien namens RiPPs zu produzieren. Diese Unterschiede sind nicht einfach zufällig; sie spiegeln die spezifischen Überlebensbedürfnisse der Organismen in diesen Habitaten wider. Darüber hinaus zeigte die Studie, dass diese Muster auch dann Bestand haben, wenn man spezifische Gruppen von Bakterien betrachtet, was darauf hindeutet, dass sowohl die Familiengeschichte des Organismus als auch seine aktuelle Umgebung sein chemisches Toolkit formen.

Die vielleicht frappierendste Erkenntnis ist, wie viel dieser chemischen Vielfalt durch traditionelle Labormethoden verborgen bleibt. Als die Forscher die in der neuen Atlas gefundenen Gencluster mit jenen in Bakterien verglichen, die erfolgreich im Labor gezüchtet wurden, entdeckten sie eine massive Lücke. Mehr als 60 % der einzigartigen chemischen Familien, die in der Natur vorkommen, fehlten in den kultivierten Organismen vollständig. Das bedeutet, dass wir durch die Beschränkung auf Mikroben, die wir in einer Petrischale züchten können, den Großteil der chemischen Innovationen der Natur übersehen haben. Der neue Atlas verdeutlicht, dass die vielversprechendsten Ansätze für neue Medikamente wahrscheinlich in der unkultivierten Mehrheit der mikrobiellen Welt verborgen liegen und darauf warten, durch diese genomischen Ansätze entdeckt zu werden.

Die Forscher merkten auch an, dass die Datenbank zwar enorm ist, aber dennoch nur einen Bruchteil des gesamten Potenzials darstellt. Selbst mit 16 Millionen Genclustern liegt die Zahl der einzigartigen chemischen Familien in den Hunderttausenden, und nur ein winziger Teil dieser wurde experimentell getestet, um zu sehen, was sie tatsächlich bewirken. Das Werk ist darauf ausgelegt, Wissenschaftlern zu helfen, zu priorisieren, welche dieser Millionen Möglichkeiten am meisten untersuchenswürdig sind. Indem es den Nutzern ermöglicht, nach spezifischen chemischen Merkmalen zu suchen, nach der Art des Organismus zu filtern oder nach Clustern in bestimmten Umgebungen zu suchen, fungiert der Atlas als Wegweiser für die nächste Generation der Arzneimittelentdeckung. Er verwandelt das überwältigende Rauschen roher genetischer Daten in eine strukturierte, navigierbare Landschaft, in der die vielversprechendsten Spuren gefunden werden können.

Diese Arbeit erhebt nicht den Anspruch, das Problem der Suche nach neuen Medikamenten gelöst zu haben, noch legt sie nahe, dass jeder Gencluster in der Datenbank zu einem neuen Medikament führen wird. Stattdessen bietet sie eine umfassende und organisierte Sicht auf den aktuellen Stand der mikrobiellen chemischen Vielfalt. Sie bestätigt, dass die natürliche Welt eine außergewöhnliche Breite an chemischer Potenz besitzt, die weitgehend unerforscht ist. Durch das Verknüpfen der Punkte zwischen Genen, Organismen und Umgebungen bietet der BGC Atlas v2 einen klareren Weg für Wissenschaftler, die danach streben, die Geheimnisse der mikrobiellen Welt zu entschlüsseln und deren Kraft zum Nutzen des Menschen zu nutzen. Die schiere Skala der Daten dient als Erinnerung daran, dass wir zwar bedeutende Fortschritte gemacht haben, die volle Ausdehnung der chemischen Bibliothek der Natur jedoch noch darauf wartet, gelesen zu werden.