BGC Atlas v2: biosynthetic gene clusters with taxonomic and environmental context at scale

Au plus profond du monde microscopique, les bactéries et les archées sont engagées dans une guerre chimique et des négociations constantes. Pour survivre, elles produisent une vaste gamme de molécules complexes, connues sous le nom de métabolites secondaires, qui servent d'armes contre les compétiteurs, de signaux pour les voisins ou d'outils pour manipuler leur environnement. Pour les humains, ces petites usines ont été une mine d'or, fournissant la majorité de nos antibiotiques, de nos traitements contre le cancer et d'autres médicaments vitaux. Cependant, la vaste majorité de ces capacités chimiques reste cachée. Bien que les scientifiques aient appris à lire les empreintes génétiques des microbes, trouver les instructions spécifiques pour fabriquer ces composés utiles a été comme chercher une aiguille dans une botte de foin, surtout lorsque les microbes ne peuvent pas être cultivés en laboratoire.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs utilisent une méthode appelée le minage de génome. Ils recherchent des groupes de gènes spécifiques qui sont situés les uns à côté des autres dans l'ADN, agissant comme un manuel d'instructions complet pour la construction d'un seul produit chimique. Ces groupes sont appelés clusters de gènes biosynthétiques. En scannant l'ADN de microbes trouvés dans le sol, les océans et même à l'intérieur d'autres animaux, les scientifiques peuvent prédire quels produits chimiques ces organismes pourraient fabriquer, même s'ils n'ont jamais vu l'organisme lui-même. Le défi a toujours été l'échelle et le contexte : il existe tellement de ces groupes de gènes, et si peu d'informations sur leur provenance ou sur le type d'organisme qui les détient, qu'il est difficile de savoir lesquels méritent d'être étudiés.

Une équipe de chercheurs vient de publier une mise à jour massive d'une bibliothèque numérique conçue pour organiser ce monde chimique caché. Cette nouvelle version, appelée BGC Atlas v2, étend la collection de clusters de gènes connus de plus de huit fois, portant le nombre total de modèles chimiques prédits à plus de 16 millions. Plus important encore, elle ne se contente pas de lister ces clusters ; elle attache une carte d'identité détaillée à presque chacun d'entre eux. Pour la première fois, la base de données indique aux scientifiques non seulement ce qu'un cluster de gènes pourrait produire, mais aussi la lignée connue la plus proche de l'organisme qui le porte et le type d'environnement dans lequel cet organisme vit. Bien que ces attributions reflètent les lignées de référence les plus proches et ne parviennent pas toujours à identifier l'organisme exact en raison de facteurs tels que le transfert horizontal de gènes, ce changement transforme l'outil d'un simple catalogue en une carte, permettant aux chercheurs de naviguer dans les relations entre les produits chimiques spécifiques, les organismes qui les fabriquent et les écosystèmes qu'ils habitent.

Les chercheurs ont construit ce nouvel atlas en rassemblant des données d'ADN provenant d'une grande variété de sources publiques, y compris des échantillons de l'océan profond, des sols forestiers et des environnements associés à l'homme. Ils ont combiné celles-ci avec des données génétiques d'organismes qui ont été cultivés avec succès en laboratoire. En utilisant de puissants programmes informatiques, ils ont scanné plus de 85 000 échantillons d'ADN environnemental et plus de 750 000 génomes individuels pour identifier ces clusters de gènes. Le résultat est une collection qui est non seulement plus grande, mais aussi plus complète. Alors que la version précédente reposait largement sur des fragments d'ADN issus d'échantillons environnementaux, cette nouvelle version inclut beaucoup plus de génomes complets et de haute qualité. Cela signifie que les chercheurs peuvent désormais voir le manuel d'instructions complet d'une voie chimique plutôt que des pages éparpillées, ce qui conduit à des prédictions plus précises sur ce que le microbe est capable de produire.

L'une des réalisations les plus significatives de ce travail est la capacité de lier ces modèles chimiques à des branches spécifiques de l'arbre de la vie. Par le passé, trouver un cluster de gènes dans un échantillon de sol signifiait savoir qu'il était présent, mais sans savoir s'il appartenait à une bactérie commune ou à une espèce rare et inconnue. Dans cette nouvelle version, les chercheurs ont utilisé des techniques de correspondance avancées pour attribuer une identité taxonomique à 9적으로 9,4 % des clusters de gènes. Ils peuvent désormais affirmer avec une grande confiance qu'une voie chimique spécifique appartient à un genre ou même à une espèce particulière de microbe, bien qu'ils notent que ces attributions reflètent les lignées de référence les plus proches et ne parviennent pas toujours à identifier précisément le porteur. Cela permet aux scientifiques de poser de nouvelles questions, comme savoir si certains types de produits chimiques sont uniques à des groupes d'organismes spécifiques ou s'ils sont partagés entre différentes branches de l'arbre généalogique microbien.

L'analyse de cet ensemble de données massif a révélé des modèles clairs dans la façon dont la nature distribue son potentiel chimique. Les chercheurs ont découvert que le type d'environnement dans lequel vit un microbe influence fortement les types de produits chimiques qu'il fabrique. Par exemple, les microbes vivant dans des environnements aquatiques, tels que les océans et les lacs, sont beaucoup plus susceptibles de porter les instructions pour fabriquer des terpènes, une grande classe de composés souvent utilisés dans les parfums et les médicaments. En revanche, les microbes vivant en association avec des animaux, particulièrement au sein du système digestif humain, sont beaucoup plus susceptibles de produire une classe différente de produits chimiques appelés RiPPs. Ces différences ne sont pas aléatoires ; elles reflètent les besoins de survie spécifiques des organismes dans ces habitats. De plus, l'étude a montré que ces modèles restent vrais même en examinant des groupes spécifiques de bactéries, suggérant que tant l'histoire familiale de l'organisme que son environnement actuel façonnent son arsenal chimique.

La découverte la plus frappante est sans doute l'ampleur de la diversité chimique qui reste cachée aux méthodes de laboratoire traditionnelles. Lorsque les chercheurs ont comparé les clusters de gènes trouvés dans le nouvel atlas avec ceux trouvés dans les bactéries qui ont été cultivées avec succès en laboratoire, ils ont découvert un fossé massif. Plus de 60 % des familles chimiques uniques présentes dans la nature étaient totalement absentes des organismes cultivés. Cela signifie qu'en se fiant uniquement aux microbes que nous pouvons cultiver dans une boîte de Petri, les scientifiques ont manqué la vaste majorité des innovations chimiques de la nature. Le nouvel atlas souligne que les pistes les plus prometteuses pour de nouveaux médicaments se cachent probablement dans la majorité non cultivée du monde microbien, attendant d'être découvertes grâce à ces approches génomiques.

Les chercheurs ont également noté que bien que la base de données soit énorme, elle ne représente qu'une fraction du potentiel total. Même avec 16 millions de clusters de gènes, le nombre de familles chimiques uniques se compte en centaines de milliers, et seule une infime partie d'entre elles a été testée expérimentalement pour voir ce qu'elles font réellement. L'outil est conçu pour aider les scientifiques à prioriser lesquelles de ces millions de possibilités méritent le plus d'investigations. En permettant aux utilisateurs de rechercher des caractéristiques chimiques spécifiques, de filtrer par type d'organisme ou de chercher des clusters dans des environnements spécifiques, l'atlas agit comme un guide pour la prochaine génération de découverte de médicaments. Il transforme le bruit accablant des données génétiques brutes en un paysage structuré et navigable où les pistes les plus prometteuses peuvent être trouvées.

Ce travail ne prétend pas avoir résolu le problème de la découverte de nouveaux médicaments, ni suggère que chaque cluster de gènes de la base de données mènera à un nouveau médicament. Au lieu de cela, il offre une vue complète et organisée de l'état actuel de la diversité chimique microbienne. Il confirme que le monde naturel possède une étendue extraordinaire de potentiel chimique qui est restée largement inexplorée. En reliant les points entre les gènes, les organismes et les environnements, le BGC Atlas v2 offre une voie plus claire aux scientifiques qui cherchent à percer les secrets du monde microbien et à exploiter son pouvoir pour le bénéfice de l'humanité. L'échelle monumentale des données sert de rappel que, bien que nous ayons fait des progrès significatifs, toute l'étendue de la bibliothèque chimique de la nature attend encore d'être lue.