BGC Atlas v2: biosynthetic gene clusters with taxonomic and environmental context at scale

Nel profondo del mondo microscopico, batteri e archei sono costantemente impegnati in una guerra chimica e in negoziazioni. Per sopravvivere, producono una vasta gamma di molecole complesse, note come metaboliti secondari, che agiscono come armi contro i competitori, segnali per i vicini o strumenti per manipolare l'ambiente circostante. Per gli esseri umani, queste minuscole fabbriche sono state una miniera d'oro, fornendo la maggior parte dei nostri antibiotici, trattamenti oncologici e altri medicinali salvavita. Tuttavia, la stragrande maggioranza di queste capacità chimiche rimane nascosta. Sebbene gli scienziati abbiano imparato a leggere le mappe genetiche dei microbi, trovare le istruzioni specifiche per produrre questi composti utili è stato come cercare un ago in un pagliaio, specialmente quando i microbi non possono essere coltivati in laboratorio.

Per risolvere questo problema, i ricercatori utilizzano un metodo chiamato genome mining (estrazione del genoma). Essi cercano gruppi specifici di geni che si trovano vicini tra loro nel DNA, agendo come un manuale di istruzioni completo per costruire un singolo prodotto chimico. Questi gruppi sono chiamati cluster genici biosintetici. Scansionando il DNA di microbi trovati nel suolo, negli oceani e persino all'interno di altri animali, gli scienziati possono prevedere quali sostanze chimiche questi organismi potrebbero produrre, anche se non hanno mai visto l'organismo stesso. La sfida è sempre stata la scala e il contesto: ci sono così tanti di questi gruppi genici, e così poche informazioni su dove provengano o su quale tipo di organismo li contenga, che è difficile sapere quali valga la pena investigare.

Un team di ricercatori ha rilasciato un aggiornamento massiccio di una biblioteca digitale progettata per organizzare questo mondo chimico nascosto. Questa nuova versione, chiamata BGC Atlas v2, espande la collezione di cluster genici noti di oltre otto volte, portando il numero totale di progetti chimici predetti a oltre 16 milioni. Ancora più importante, non si limita a elencare questi cluster; associa una carta d'identità dettagliata a quasi ognuno di essi. Per la prima volta, il database dice agli scienziati non solo cosa un cluster genico potrebbe produrre, ma anche la linea di discendenza più vicina dell'organismo che lo trasporta e in quale tipo di ambiente vive quell'organismo. Sebbene queste assegnazioni riflettano le linee di riferimento più vicine e possano non sempre identificare l'organismo esatto a causa di fattori come il trasferimento genico orizzontale, questo cambiamento trasforma lo strumento da un semplice catalogo in una mappa, permettendo ai ricercatori di navigare nelle relazioni tra prodotti chimici specifici, gli organismi che li producono e gli ecosistemi che abitano.

I ricercatori hanno costruito questo nuovo atlante raccogliendo dati del DNA da una vasta gamma di fonti pubbliche, inclusi campioni dell'oceano profondo, dei suoli forestali e di ambienti associati all'uomo. Hanno combinato questi con i dati genetici di organismi che sono stati coltivati con successo in laboratorio. Utilizzando potenti programmi informatici, hanno scansionato oltre 85.000 campioni di DNA ambientale e più di 750.000 genomi individuali per identificare questi cluster genici. Il risultato è una collezione che non è solo più grande, ma anche più completa. Mentre la versione precedente si affidava pesantemente a frammenti di DNA provenienti da campioni ambientali, questo nuovo rilascio include molti più genomi completi e di alta qualità. Ciò significa che i ricercatori possono ora vedere l'intero manuale di istruzioni per un percorso chimico invece di pagine sparse, portando a previsioni più accurate su ciò che il microbo è capace di produrre.

Uno degli obiettivi più significativi di questo lavoro è la capacità di collegare questi progetti chimici a rami specifici dell'albero della vita. In passato, trovare un cluster genico in un campione di suolo significava sapere che era presente, ma non sapere se appartenesse a un batterio comune o a una specie rara e sconosciuta. In questa nuova versione, i ricercatori hanno utilizzato tecniche di abbinamento avanzate per assegnare un'identità tassonomica al 99,4% dei cluster genici. Possono ora affermare con alta fiducia che un particolare percorso chimico appartiene a un particolare genere o persino a una specie di microbo, sebbene sottolineino che queste assegnazioni riflettono le linee di riferimento più vicine e potrebbero non sempre individuare l'esatto portatore. Ciò consente agli scienziati di porre nuove domande, come se certi tipi di sostanze chimiche siano unici per specifici gruppi di organismi o se siano condivisi tra diversi rami dell'albero genealogico microbico.

L'analisi di questo enorme dataset ha rivelato chiari schemi nel modo in cui la natura distribuisce il suo potenziale chimico. I ricercatori hanno scoperto che il tipo di ambiente in cui vive un microbo influenza fortemente i tipi di sostanze chimiche che produce. Ad esempio, i microbi che vivono in ambienti acquatici, come oceani e laghi, sono molto più propensi a trasportare le istruzioni per produrre terpeni, una grande classe di composti spesso usati per fragranze e medicinali. Al contrario, i microbi che vivono in associazione con gli animali, in particolare all'interno del sistema digerente umano, sono molto più propensi a produrre una classe diversa di sostanze chimiche chiamate RiPPs. Queste differenze non sono casuali; riflettono le specifiche necessità di sopravvivenza degli organismi in tali habitat. Inoltre, lo studio ha dimostrato che questi schemi rimangono validi anche guardando a specifici gruppi di batteri, suggerendo che sia la storia familiare dell'organismo che il suo ambiente attuale modellano il suo kit di sopravvivenza chimica.

Forse la scoperta più sorprendente è quanto della diversità chimica rimanga nascosta ai metodi di laboratorio tradizionali. Quando i ricercatori hanno confrontato i cluster genici trovati nel nuovo atlante con quelli trovati nei batteri che sono stati coltivati con successo in laboratorio, hanno scoperto un divario enorme. Più del 60% delle famiglie chimiche uniche presenti in natura era completamente assente dagli organismi coltivati. Ciò significa che, affidandosi solo ai microbi che possiamo far crescere in una piastra di Petri, gli scienziati hanno perso la stragrande maggioranza delle innovazioni chimiche della natura. Il nuovo atlante evidenzia che le piste più promettenti per nuovi farmaci si nascondono probabilmente nella maggioranza non coltivata del mondo microbico, in attesa di essere scoperte attraverso questi approcci genomici.

I ricercatori hanno anche notato che, sebbene il database sia enorme, rappresenta solo una frazione del potenziale totale. Anche con 16 milioni di cluster genici, il numero di famiglie chimiche uniche è nelle centinaia di migliaia, e solo una minuscola porzione di esse è stata testata sperimentalmente per vedere cosa facciano effettivamente. Lo strumento è progettato per aiutare gli scienziati a dare priorità a quali tra questi milioni di possibilità meritino maggiormente di essere investigate. Permettendo agli utenti di cercare caratteristiche chimiche specifiche, filtrare per tipo di organismo o cercare cluster in ambienti specifici, l'atlante funge da guida per la prossima generazione di scoperta dei farmaci. Trasforma il rumore travolgente dei dati genetici grezzi in un paesaggio strutturato e navigabile dove si possono trovare le piste più promettenti.

Questo lavoro non pretende di aver risolto il problema della ricerca di nuovi medicinali, né suggerisce che ogni cluster genico nel database porterà a un nuovo farmaco. Al contrario, fornisce una visione completa e organizzata dello stato attuale della diversità chimica microbica. Conferma che il mondo naturale possiede una straordinaria ampiezza di potenziale chimico che è stata in gran parte inesplorata. Collegando i punti tra geni, organismi e ambienti, il BGC Atlas v2 offre un percorso più chiaro agli scienziati che cercano di sbloccare i segreti del mondo microbico e sfruttarne il potere per il beneficio umano. La portata del dato serve a ricordare che, sebbene si siano fatti progressi significativi, l'intera estensione della biblioteca chimica della natura è ancora in attesa di essere letta.