BGC Atlas v2: biosynthetic gene clusters with taxonomic and environmental context at scale

Diep in de microscopische wereld zijn bacteriën en archaea voortdurend betrokken bij chemische oorlogsvoering en onderhandelingen. Om te overleven produceren ze een enorme variëteit aan complexe moleculen, bekend als secundaire metabolieten, die fungeren als wapens tegen concurrenten, signalen naar buren of instrumenten om hun omgeving te manipuleren. Voor mensen zijn deze minuscule fabrieken een goudmijn geweest, die de meerderheid van onze antibiotica, kankerbehandelingen en andere levensreddende medicijnen hebben geleverd. Echter, het grootste deel van deze chemische capaciteiten blijft verborgen. Hoewel wetenschappers hebben geleerd de genetische blauwdrukken van microben te lezen, was het vinden van de specifieke instructies voor het maken van deze nuttige verbindingen als het zoeken naar een speld in een hooiberg, vooral wanneer de microben niet in een laboratorium kunnen worden gekweekt.

Om dit op te lossen, gebruiken onderzoekers een methode genaamd genoommining. Ze zoeken naar specifieke groepen genen die naast elkaar liggen in het DNA, die fungeren als een complete instructiehandleiding voor het bouwen van een enkel chemisch product. Deze groepen worden biosynthetische genclusters genoemd. Door de DNA van microben te scannen die in de bodem, de oceanen en zelfs binnen andere dieren voorkomen, kunnen wetenschappers voorspellen welke chemicaliën deze organismen mogelijk maken, zelfs als ze het organisme zelf nog nooit hebben gezien. De uitdaging is altijd geweest van schaal en context: er zijn zo veel van deze genclusters, en er is zo weinig informatie over waar ze vandaan komen of welk type organisme ze bevat, dat het moeilijk is om te weten welke het onderzoek waard zijn.

Een team van onderzoekers heeft nu een enorme update uitgebracht voor een digitale bibliotheek die ontworien is om deze verborgen chemische wereld te organiseren. Deze nieuwe versie, genaamd BGC Atlas v2, breidt de collectie bekende genclusters meer dan achtmaal uit, waardoor het totaal aantal voorspelde chemische blauwdrukken boven de 16 miljoen uitkomt. Belangrijker nog, het somt deze clusters niet alleen op; het koppelt een gedetailleerde identiteitskaart aan bijna elk afzonderlijk cluster. Voor het eerst vertelt de database wetenschappers niet alleen wat een gencluster zou kunnen produceren, maar ook de dichtstbijzijnde bekende afstammeling van het organisme dat het draagt en in wat voor soort omgeving dat organisme leeft. Hoewel deze toezeggingen gebaseerd zijn op de dichtstbijzijnde referentielijnages en niet altijd het exacte organisme identificeren vanwege factoren zoals horizontale genoverdracht, transformeert deze verschuiving het hulpmiddel van een eenvoudige catalogus naar een kaart, waardoor onderzoekers door de relaties tussen specifieke chemicaliën, de organismen die ze maken en de ecosystemen waarin ze leven kunnen navigeren.

De onderzoekers bouwden deze nieuwe atlas door DNA-data te verzamelen uit een breed scala aan publieke bronnen, waaronder monsters uit de diepe oceaan, bosbodems en met de mens geassocieerde omgevingen. Ze combineerden deze met genetische data van organismen die succesvol in laboratoria zijn gekweekt. Met behulp van krachtige computerprogramma's scanden ze meer dan 85.000 omgevings-DNA-monsters en meer dan 750.000 individuele genomen om deze genclusters te identificeren. Het resultaat is een collectie die niet alleen groter is, maar ook completer. Waar de vorige versie sterk leunde op gefragmenteerde stukken DNA uit omgevingsmonsters, bevat deze nieuwe release veel meer hoogwaardige, volledige genomen. Dit betekent dat de onderzoekers nu de volledige instructiehandleiding van een chemisch pad kunnen zien in plaats van slechts verspreide pagina's, wat leidt tot nauwkeurigere voorspellingen over wat de microbe in staat is te produceren.

Een van de meest significante prestaties van dit werk is het vermogen om deze chemische blauwdrukken te koppelen aan specifieke takken van de stamboom van het leven. In het verleden betekende het vinden van een gencluster in een bodemmonster dat men wist dat het er was, maar niet of het toebehoorde aan een veelvoorkomende bacterie of een zeldzame, onbekende soort. In deze nieuwe versie gebruikten de onderzoekers geavanceerde matchings-technieken om een taxonomische identiteit toe te wijzen aan 99,4% van de genclusters. Ze kunnen nu met hoge zekerheid zeggen dat een specifiek chemisch pad toebehoort aan een bepaald genus of zelfs een soort microbe, hoewel ze opmerken dat deze toezeggingen de dichtstbijzijnde referentielijnages weerspiegelen en niet altijd de exacte drager kunnen aanwijzen. Dit stelt wetenschappers in staat om nieuwe vragen te stellen, zoals of bepaalde soorten chemicaliën uniek zijn voor specifieke groepen organismen of dat ze gedeeld worden over verschillende takken van de microbiële stamboom.

De analyse van deze enorme dataset onthulde duidelijke patronen in hoe de natuur haar chemische potentieel verdeelt. De onderzoekers ontdekten dat het type omgeving waarin een microbe leeft, de soorten chemicaliën die het maakt, sterk beïnvloedt. Zo zijn microben die in aquatische omgevingen leven, zoals oceanen en meren, veel waarschijnlijker om de instructies te dragen voor het maken van terpenen, een grote klasse van verbindingen die vaak voor geuren en medicijnen worden gebruikt. In contrast hiermee zijn microben die in associatie met dieren leven, met name binnen het menselijk spijsverteringsstelsel, veel waarschijnlijker om een andere klasse van chemicaliën te produceren, genaamd RiPPs. Deze verschillen zijn niet willekeurig; ze weerspiegelen de specifieke overlevingsbehoeften van de organismen in die habitats. Bovendien toonde de studie aan dat deze patronen ook standhouden wanneer men kij naar specifieke groepen bacteriën, wat suggereert dat zowel de familiegeschiedenis van het organisme als de huidige omgeving de chemische gereedschapskist vormgeven.

Misschien wel de meest opvallende bevinding is hoeveel van deze chemische diversiteit verborgen blijft voor traditionele laboratoriummethoden. Toen de onderzoekers de genclusters gevonden in de nieuwe atlas vergeleken met die van bacteriën die succesvol in laboratoria zijn gekweekt, ontdekten ze een enorme kloof. Meer dan 60% van de unieke chemische families die in het wild worden gevonden, ontbrak volledig bij de gekweekte organismen. Dit betekent dat door uitsluitend te vertrouwen op microben die we in een petrischaal kunnen kweken, wetenschappers het grootste deel van de chemische innovaties van de natuur hebben gemist. De nieuwe atlas benadrukt dat de meest veelbelovende aanwijzingen voor nieuwe medicijnen waarschijnlijk verborgen liggen in de ongecultiveerde meerderheid van de microbiële wereld, wachtend om ontdekt te worden via deze genomische benaderingen.

De onderzoekers merkten ook op dat hoewel de database enorm is, deze nog steeds slechts een fractie van het totale potentieel vertegenwoordigt. Zelfs met 16 miljoen genclusters zijn het aantal unieke chemische families in de honderdduizenden, en slechts een klein deel hiervan is experimenteel getest om te zien wat ze daadwerkelijk doen. Het hulpmiddel is ontworpen om wetenschappers te helpen prioriteit te geven aan welke van deze miljoenen mogelijkheden het meest de moeite waard zijn om te onderzoeken. Door gebruikers in staat te stellen te zoeken op specifieke chemische kenmerken, te filteren op het type organisme, of te kijken naar clusters in specifieke omgevingen, fungeert de atlas als een gids voor de volgende generatie medicijnontwikkeling. Het transformeert de overweldigende ruis van ruwe genetische data in een gestructureerd, navigeerbaar landschap waar de meest veelbelovende aanwijzingen gevonden kunnen worden.

Dit werk beweert niet het probleem van het vinden van nieuwe medicijnen te hebben opgelost, noch suggereert het dat elk gencluster in de database tot een nieuw medicijn zal leiden. In plaats daarvan biedt het een uitgebreid en georganiseerd overzicht van de huidige staat van de microbiële chemische diversiteit. Het bevestigt dat de natuurlijke wereld een buitengewone breedte aan chemisch potentieel bezit dat grotendeels onverkend is gebleven. Door de verbanden te leggen tussen genen, organismen en omgevingen, biedt de BGC Atlas v2 een helderder pad voor wetenschappers die op zoek zijn naar het ontsluiten van de geheimen van de microbiële wereld en het benutten van de kracht ervan voor het menselijk belang. De enorme schaal van de data dient als een herinnering dat, hoewel we aanzienlijke vooruitgang hebben geboekt, de volledige omvang van de chemische bibliotheek van de natuur nog steeds wacht om gelezen te worden.