One-carbon metabolism controls colorectal cancer cell state and chemosensitivity through chromatin remodeling

سرطان القولون والمستقيم هو مرض ينمو فيه بطانة القولون بشكل خارج عن السيطرة، ولعقود من الزمن، حارب الأطباء هذا المرض بعقار يسمى "5-فلورويوراسيل". يعمل هذا الدواء عن طريق منع الخلايا من صنع اللبنات الأساسية التي تحتاجها لنسخ حمضها النووي (DNA)، مما يؤدي فعلياً إلى وقف قدرتها على التكاثر. ولجعل هذا الدواء يعمل بشكل أفضل، يُعطى دائماً تقريباً جنباً إلى جنب مع شكل من أشكال حمض الفوليك، وهو فيتامين شائع. التفسير التقليدي لهذا الاقتران بسيط: يعمل الفيتامين مثل وتد كيميائي، يساعد الدواء على الاستقرار في هدفه والبقاء هناك لفترة أطول. ومع ذلك، كان هذا النهج دائماً بمثابة مقامرة؛ فبينما يساعد بعض المرضى، فإنه لا يساعد الجميع، وقد تساءل العلماء طويلاً عن سبب اختلاف استجابة المرضى لنفس العلاج بشكل كبير. قد لا يكون الجزء المفقود من اللغز هو الدواء نفسه، بل البيئة الداخلية لخلايا السرطان قبل بدء العلاج حتى.

تكشف دراسة جديدة من باحثين في المجر أن حمض الفوليك يفعل ما هو أكثر من مجرد مساعدة الدواء على الالتصاق بهدفه؛ فهو يغير هوية خلايا السرطان بشكل جذري. في جسم الإنسان، ليست الخلايا ثابتة؛ إذ يمكنها التحول بين حالات مختلفة، تماماً مثل شخص يغير دوره في العائلة. تعمل بعض الخلايا مثل الخلايا الجذعية، وهي خلايا شابة ومرنة وقادرة على أن تصبح أشياء كثيرة مختلفة، بينما تكون خلايا أخرى ناضجة ومتخصصة، وتؤدي وظيفة محددة. وجد الباحثون أن كمية حمض الفوليك المتاحة لخلية السرطان هي التي تحدد أي من هاتين الهويتين ستتبنى. عندما يكون حمض الفوليك وفيراً، تميل خلايا السرطان إلى النضج لتصبح في حالة متخصصة ومتميزة. وعندما يكون حمض الفوليك شحيحاً، تظل الخلايا في حالة شابة تشبه الخلايا الجذعية، وتكون أكثر مقاومة للتغيير.

اختبر الفريق هذه الفكرة باستخدام خلايا سرطان القولون والمستقيم البشرية في المختبر. لقد أنشأوا نظاماً خاصاً حيث تتوهج الخلايا الشبيهة بالجذعية بلون واحد وتتوهج الخلايا الناضجة بلون آخر، مما سمح لهم بمراقبة تحول الجمهرة في الوقت الفعلي. وعندما أضافوا حمض الفوليك إلى الخلايا، تغيرت الجمهرة بسرعة. وفي غضون ساعات، بدأت الخلايا في إيقاف الجينات التي تبقيها في حالة شبيهة بالجذعية وتشغيل الجينات التي تجعلها تنضج. وبحلول مرور يومين، تغير التوازن بشكل كبير: كان هناك عدد أقل بكثير من الخلايا الشبيهة بالجذعية والعديد من الخلايا الناضجة. لم يحدث هذا التحول في نوع واحد من خطوط الخلايا فحسب، بل حدث أيضاً في العضوانيات (organoids) المشتقة من المرضى، وهي نماذج ثلاثية الأبعاد للأورام نمت من أنسجة مرضى حقيقيين.

كان لهذا التغيير في الهوية تأثير مباشر وقوي على كيفية استجابة الخلايا للعلاج الكيميائي. عالج الباحثون الخلايا بـ "5-فلورويوراسيل" تحت ظروف مختلفة، ووجدوا أن الخلايا التي تعرضت لحمض الفوليك وأصبحت ناضجة كانت أكثر حساسية للدواء. في الواقع، انخفضت كمية الدواء اللازمة لقتل نصف الخلايا بشكل كبير عند وجود حمض الفوليك. وعلى العكس من ذلك، عندما حرم الباحثون الخلايا من حمض الفوليك، بقيت الخلايا في حالتها الشبيهة بالجذعية وأصبحت أصعب بكماً في القتل، مما تطلب جرعات أعلى بكثير من الدواء لتحقيق نفس النتيجة. وقد أثبت هذا أن تأثير الفيتامين لم يكن مجرد مساعدة الدواء على الارتباط بهدف ما، بل كان يتعلق بتجهيز ساحة المعركة عبر تغيير طبيعة العدو.

لفهم كيف حدث ذلك، نظر العلماء داخل الخلايا إلى آلياتها الجينية. واكتشفوا أن حمض الفوليك يعمل كوقود لعملية تسمى "المثيلة" (methylation)، وهي علامة كيميائية تضعها الخلايا على حمضها النووي للتحكم في تشغيل أو إيقاف الجينات. عندما كان حمض الفوليك متاحاً، كانت الخلايا تمتلك قدرة أعلى على إضافة هذه العلامات. وتحديداً، لاحظ الباحثون زيادة سريعة في نوع من العلامات التي تعمل كإشارة "إيقاف" للجينات المرتبطة بـ "القدرة الجذعية". تطلبت هذه العملية إنزيماً معيناً، وقد أكد الفريق ذلك من خلال حجب هذا الإنزيم ورؤية أن الخلايا لم تعد قادرة على الاستجابة لحمض الفوليك. وكانت النتيجة إعادة تنظيم للهيكل الداخلي للخلية، وإغلاق المسارات التي تبقي الخلية في حالة مرنة ومقاومة، وفتح المسارات اللاحية للنضج.

تتبعت الدراسة أيضاً كيف أثرت هذه التغييرات على سلوك الخلايا بعد العلاج. عندما عولجت الخلايا بالدواء، كانت الخلايا التي تم تهيئتها بحمض الفوليك أكثر عرضة للموت أو التوقف عن الانقسام بشكل دائم، وهي حالة تُعرف باسم "الهرم الخلوي" (senescence). في المقابل، كانت الخلايا التي حُرمت من حمض الفوليك أكثر عرضة للبقاء على قيد الحياة بعد الهجوم الأولي والنمو مجدداً في النهاية. قاس الباحثون ذلك من خلال عد المستعمرات الجديدة التي تشكلت من الناجين، ووجدوا أن الخلايا المحرومة من الفوليك أنتجت العديد من المستعمرات الصغيرة والعنيدة، بينما أنتجت الخلايا المشبعة بالفوليك مستعمرات أقل ولكنها أكبر حجماً وأقل عرضة للتسبب في الانتكاس. وهذا يشير إلى أن الفيتامين لا يؤثر فقط على ما إذا كانت الخلية ستموت فوراً، بل يؤثر أيضاً على المصير طويل الأمد للخلايا التي تنجو من العلاج.

ولعل الأهم من ذلك هو أن الباحثين ربطوا هذه النتائج المختبرية بالمرض البشري. فقد حللوا بيانات من أنسجة قولون طبيعية، ونموءات سابقة للسرطان تسمى "الأورام الغدية" (adenomas)، وسرطان كامل النمو. ووجدوا أن النمط المشاهد في المختبر ينعكس في المرضى: حيث أظهرت الأنسجة السرطانية نشاطاً عالياً للبرنامج الشبيه بالجذعية ونشاطاً منخفضاً للبرنامج الناضج، بينما أظهرت الأنسجة الطبيعية العكس. أما الأورام الغدية السابقة للسرطان فكانت في المنتصف، حيث أظهرت مزيجاً من الاثنين. وهذا التوافق يشير إلى أن التحول من الحالة الناضجة إلى الحالة الشبيهة بالجذعية هو جزء رئيسي من كيفية تطور سرطان القولون والمستقيم وزيادة مقاومته للعلاج.

تتحدى هذه النتائج الرأي السائد منذ فترة طويلة بأن حمض الفوليك هو مجرد "مساعد" للعلاج الكيميائي. فبدلاً من ذلك، يبدو أنه يعمل ككتيب تعليمات للخلية، يملي عليها ما إذا كانت ستبقى في حالة مرنة ومقاومة أو تنضج لتصبح في حالة ضعيفة. وتظهر الدراسة أن توقيت وتوافر هذا الفيتامين يمكن أن يعيد تشكيل هوية الورم قبل إعطاء الدواء حتى. وبينما لا يدعي الباحثون أن تغيير مستويات حمض الفوليك سيؤدي إلى علاج السرطان فوراً، فإن عملهم يقدم تفسيراً واضحاً لسبب اختلاف استجابة العلاج نفسه في سياقات مختلفة. كما يشير إلى أن نجاح العلاج الكيميائي قد يعتمد بشكل كبير على الحالة الأيضية للورم في اللحظة التي يبدأ فيها العلاج، مما يفتح آفاقاً جديدة للتفكير في كيفية تخصيص هذه العلاجات لتكون أكثر فعالية لكل مريض.