One-carbon metabolism controls colorectal cancer cell state and chemosensitivity through chromatin remodeling

Colorectale kanker is een ziekte waarbij de bekleding van de dikke darm ongecontroleerd groeit, en decennialang hebben artsen ertegen gevochten met een medicijn genaamd 5-fluorouracil. Dit medicijn werkt door cellen te stoppen met het maken van de bouwstenen die ze nodig hebben om hun DNA te kopiëren, wat effectief hun vermogen om te vermenigvuldigen blokkeert. Om dit medicijn beter te laten werken, wordt het bijna altijd toegediend samen met een vorm van foliumzuur, een veelvoorkomend vitamine. De traditionele verklaring voor deze combinatie is simpel: de vitamine werkt als een chemische wig die helpt het medicijn op zijn doelwit te laten vergrendelen en daar langer te laten blijven. Echter, deze aanpak is altijd een gok geweest. Hoewel het sommige patiënten helpt, helpt het niet iedereen, en wetenschappers vroegen zich al lang af waarom dezelfde behandeling zo verschillend werkt bij verschillende mensen. Het ontbrekende puzzelstukje is mogelijk niet het medicijn zelf, maar eerder de interne omgeving van de kankercellen voordat de behandeling zelfs begint.

Een nieuwe studie van onderzoekers in Hongarije onthult dat foliumzuur meer doet dan alleen helpen een medicijn aan een doelwit te binden; het verandert fundamenteel de identiteit van de kankercellen. In het menselijk lichaam zijn cellen niet statisch; ze kunnen verschuiven tussen verschillende toestanden, net zoals een persoon van rol kan veranderen binnen een familie. Sommige cellen gedragen zich als stamcellen, die jong, flexibel en in staat zijn om in veel verschillende dingen te veranderen, terwijl andere volledig volgroeid en gespecialiseerd zijn en een specifieke taak uitvoeren. De onderzoekers ontdekten dat de hoeveelheid beschikbare foliumzuur voor een kankercel bepaalt welke van deze twee identiteiten zij aanneemt. Wanneer foliumzuur overvloedig aanwezig is, hebben de kankercellen de neiging om te rijpen tot een gespecialiseerde, gedifferentieerde staat. Wanneer foliumzuur schaars is, blijven de cellen in een jongere, stamcelachtige staat die resistenter is tegen verandering.

Het team testte dit idee met menselijke colorectale kankercellen in het laboratorium. Ze creëerden een speciaal systeem waarbij stamcelachtige cellen één kleur lieten oplichten en volwassen cellen een andere kleur, waardoor ze de populatieverschuiving in realtime konden observeren. Wanneer ze foliumzuur aan de cellen toevoegden, veranderde de populatie snel. Binnen enkele uren begonnen de cellen de genen uit te schakelen die hen in een stamcelachtige staat houden en de genen aan te zetten die hen doen rijpen. Tegen de tijd dat er twee dagen waren verstreken, was de balans aanzienlijk verschoven: er waren veel minder stamcelachtige cellen en veel meer volwassen cellen. Deze verschuiving vond niet alleen plaats in één specifiek type cellijn, maar ook in patiënt-afgeleide organoïden, wat minuscule, driedimensionale modellen van tumoren zijn die zijn gekweekt uit daadwerkelijk patiëntweefsel.

Deze verandering in identiteit had een direct en krachtig effect op hoe de cellen reageerden op chemotherapie. De onderzoekers behandelden de cellen met 5-fluorouracil onder verschillende omstandigheden. Ze ontdekten dat de cellen die aan foliumzuur waren blootgesteld en volwassen waren geworden, veel gevoeliger waren voor het medicijn. Sterker nog, de hoeveelheid medicijn die nodig was om de helft van de cellen te doden, daalde drastisch wanneer foliumzuur aanwezig was. Omgekeerd, toen de onderzoekers de cellen van foliumzuur beroofden, bleven de cellen in hun stamcelachtige staat en werden ze veel moeilijker te doden, waarbij aanzienlijk hogere doses van het medicijn nodig waren om hetzelfde resultaat te bereiken. Dit bewees dat het effect van de vitamine niet alleen ging over het helpen binden van het medicijn aan een doelwit; het ging over het voorbereiden van het slagveld door de aard van de vijand te veranderen.

Om te begrijden hoe dit gebeurde, keken de wetenschappers in de cellen naar hun genetische machinerie. Ze ontdekten dat foliumzuur fungeert als brandstof voor een proces genaamd methylering, een chemische tag die cellen op hun DNA plaatsen om te controleren welke genen aan of uit staan. Wanneer foliumzuur beschikbaar was, hadden de cellen een grotere capaciteit om deze tags toe te voegen. Specifiek zagen de onderzoekers een snelle toename van een type tag dat fungeert als een "stop"-signaal voor genen die geassocieerd zijn met stamcel-eigenschappen (stemness). Dit proces vereiste een specif Kind specifiek enzym, wat het team bevestigde door dit enzym te blokkeren en te zien dat de cellen niet langer konden reageren op foliumzuur. Het resultaat was een reorganisatie van de interne architectuur van de cel, waarbij de paden die de cel in een flexibele, resistente staat houden werden gesloten en de paden voor rijping werden geopend.

Het onderzoek volgde ook hoe deze veranderingen het gedrag van de cellen na de behandeling beïnvloedden. Wanneer cellen met het medicijn werden behandeld, waren cellen die geprimed waren met foliumzuur eerder geneigd om te sterven of permanent op te houden met delen, een staat die bekend staat als senescentie. In contrast hiermee waren cellen die werden beroofd van foliumzuur eerder geneigd om de initiële aanval te overleven en uiteindelijk weer terug te groeien. De onderzoekers maten dit door te tellen hoeveel nieuwe kolonies ontstonden uit de overlevers. Ze vonden dat door foliumzuur beroofde cellen veel kleine, hardnekkige kolonies produceerden, terwijl folium-rijke cellen minder, grotere kolonies produceerden die minder waarschijnlijk een recidief zouden veroorzaken. Dit suggereert dat de vitamine niet alleen invloed heeft op de vraag of een cel onmiddellijk sterft, maar ook op het langetermijnlot van de cellen die de behandeling overleven.

Misschien wel het belangrijkste is dat de onderzoekers deze laboratoriumbevindingen verbonden aan menselijke ziekten. Ze analyseerden gegevens van echte patiënten en vergeleken de genetische activiteit in normaal colonweefsel, pre-cancereuze groeiën genaamd adenomen, en volwaardige kanker. Ze vonden dat het patroon dat in het lab werd gezien, werd weerspiegeld in de patiënten: cancereus weefsel vertoonde een hoge activiteit van het stamcelprogramma en een lage activiteit van het volwassen programma, terwijl normaal weefsel het tegenovergestelde vertoonde. De pre-cancereuze adenomen zaten er in het midden en vertoonden een mix van beide. Deze afstemming suggereert dat de verschuiving van een volwassen staat naar een stamcelachtige staat een sleutelrol speelt in hoe colorectale kanker zich ontwikkelt en resistent wordt tegen behandeling.

De bevindingen dagen het langgehouden standpunt uit dat foliumzuur slechts een hulpmiddel is voor chemotherapie. In plaats daarvan lijkt het een instructiehandleiding voor de cel te zijn, die vertelt of de cel in een flexibele, resistente staat moet blijven of moet rijpen tot een kwetsbare staat. De studie laat zien dat de timing en beschikbaarheid van deze vitamine de identiteit van de tumor kan hervormen voordat het medicijn zelfs wordt toegediend. Hoewel de onderzoekers niet beweren dat het veranderen van de foliumzuurniveaus onmiddellijk kanker zal genezen, biedt hun werk een duidelijke verklaring voor waarom dezelfde behandeling in verschillende contexten anders werkt. Het suggereert dat het succes van chemotherapie sterk kan afhangen van de metabole staat van de tumor op het moment dat de behandeling begint, wat een nieuwe manier biedt om na te denken over hoe we deze therapieën effectiever kunnen afstemmen op elke patiënt.