One-carbon metabolism controls colorectal cancer cell state and chemosensitivity through chromatin remodeling

कोलोरेक्टल कैंसर एक ऐसी बीमारी है जहाँ कोलन (बड़ी आंत) की परत अनियंत्रित रूप से बढ़ने लगती है, और दशकों से, डॉक्टर 5-फ्लोरोयूरैसिल नामक दवा के साथ इससे लड़ रहे हैं। यह दवा कोशिकाओं को उनके डीएनए की नकल करने के लिए आवश्यक निर्माण खंड (building blocks) बनाने से रोककर काम करती है, जिससे प्रभावी रूप से उनकी संख्या बढ़ाने की क्षमता रुक जाती है। इस दवा को बेहतर बनाने के लिए, इसे लगभग हमेशा फोलिक एसिड के एक रूप के साथ दिया जाता है, जो कि एक सामान्य विटामिन है। इस संयोजन का पारंपरिक स्पष्टीकरण सरल है: विटामिन एक रासायनिक वेज (wedge) की तरह कार्य करता है, जो दवा को अपने लक्ष्य पर टिकने और वहां अधिक समय तक रहने में मदद करता है। हालांकि, यह दृष्टिकोण हमेशा एक जुआ रहा है। जबकि यह कुछ रोगियों की मदद करता है, यह सभी की मदद नहीं करता है, और वैज्ञानिक लंबे समय से यह जानना चाहते थे कि एक ही उपचार अलग-अलग लोगों में इतना अलग क्यों काम करता है। पहेली का गायब हिस्सा स्वयं दवा नहीं, बल्कि उपचार शुरू होने से पहले कैंसर कोशिकाओं का आंतरिक वातावरण हो सकता है।

हंगरी के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन बताता है कि फोलिक एसिड केवल दवा को उसके लक्ष्य से जुड़ने में मदद करने से कहीं अधिक करता है; यह मौलिक रूप से कैंसर कोशिकाओं की पहचान को बदल देता है। मानव शरीर में, कोशिकाएं स्थिर नहीं होतीं; वे विभिन्न अवस्थाओं के बीच बदल सकती हैं, ठीक वैसे ही जैसे कोई व्यक्ति परिवार में अपनी भूमिका बदलता है। कुछ कोशिकाएं स्टेम सेल (stem cells) की तरह कार्य करती हैं, जो युवा, लचीली और कई अलग-अलग चीजें बनने में सक्षम होती हैं, जबकि अन्य पूरी तरह से विकसित और विशिष्ट होती हैं, जो एक विशिष्ट कार्य करती हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि फोलिक एसिड की उपलब्धता यह निर्धारित करती है कि कोशिका कौन सी दो पहचानों में से किसे अपनाएगी। जब फोलिक एसिड प्रचुर मात्रा में होता है, तो कैंसर कोशिकाएं एक विशिष्ट, विभेदित (differentiated) अवस्था में परिपक्व होने की प्रवृत्ति रखती हैं। जब फोलिक एसिड की कमी होती है, तो कोशिकाएं एक छोटी, स्टेम-जैसी अवस्था में रहती हैं जो परिवर्तन के प्रति अधिक प्रतिरोधी होती है।

टीम ने इस विचार का परीक्षण प्रयोगशाला में मानव कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं का उपयोग करके किया। उन्होंने एक विशेष प्रणाली बनाई जहाँ स्टेम-जैसी कोशिकाएं एक रंग में और परिपकृत (mature) कोशिकाएं दूसरे रंग में चमकती थीं, जिससे उन्हें वास्तविक समय में जनसंख्या के बदलाव को देखने की अनुमति मिली। जब उन्होंने कोशिकाओं में फोलिक एसिड मिलाया, तो जनसंख्या तेजी से बदल गई। कुछ ही घंटों के भीतर, कोशिकाओं ने उन जीनों को बंद करना शुरू कर दिया जो उन्हें स्टेम-जैसी अवस्था में रखते हैं और उन जीनों को चालू कर दिया जो उन्हें परिपक्व बनाते हैं। दो दिन बीतने तक, संतुलन काफी बदल गया था: स्टेम-जैसी कोशिकाएं बहुत कम थीं और परिपक्व कोशिकाएं बहुत अधिक थीं। यह बदलाव न केवल एक प्रकार की सेल लाइन में हुआ, बल्कि रोगी-व्युत्पन्न ऑर्गेनॉइड्स (organoids) में भी हुआ, जो वास्तविक रोगी ऊतक से उगाए गए ट्यूमर के छोटे, त्रि-आयामी मॉडल हैं।

इस पहचान परिवर्तन का कीमोथेरेपी के प्रति कोशिकाओं की प्रतिक्रिया पर सीधा और शक्तिशाली प्रभाव पड़ा। शोधकर्ताओं ने विभिन्न स्थितियों के तहत कोशिकाओं का उपचार 5-फ्लोरोयूरैसिल के साथ किया। उन्होंने पाया कि वे कोशिकाएं जिन्हें फोलिक एसिड के संपर्क में लाया गया था और जो परिपक्व हो गई थीं, वे दवा के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील थीं। वास्तव में, आधे सेल्स को मारने के लिए आवश्यक दवा की मात्रा फोलिक एसिड की उपस्थिति में नाटकीय रूप रूप से गिर गई। इसके विपरीत, जब शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं को फोलिक एसिड से वंचित कर दिया, तो कोशिकाएं अपनी स्टेम-जैसी अवस्था में बनी रहीं और उन्हें मारना बहुत कठिन हो गया, जिसके लिए समान परिणाम प्राप्त करने के लिए काफी उच्च खुराक की आवश्यकता थी। इसने सिद्ध किया कि विटामिन का प्रभाव केवल लक्ष्य से दवा के जुड़ने में मदद करने के बारे में नहीं था; यह दुश्मन की प्रकृति को बदलकर युद्धक्षेत्र तैयार करने के बारे में था।

यह समझने के लिए कि यह कैसे हुआ, वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं के भीतर उनकी आनुवंशिक मशीनरी की जांच की। उन्होंने पाया कि फोलिक एसिड मिथाइलेशन (methylation) नामक एक प्रक्रिया के लिए ईंधन के रूप में कार्य करता है, जो एक रासायनिक टैग है जिसे कोशिकाएं अपने डीएनए पर लगाती हैं ताकि यह नियंत्रित किया जा सके कि कौन से जीन चालू या बंद होते हैं। जब फोलिक एसिड उपलब्ध था, तो कोशिकाओं में इन टैग्स को जोड़ने की क्षमता अधिक थी। विशेष रूप से, शोधकर्ताओं ने एक प्रकार के टैग में तेजी से वृद्धि देखी जो 'स्टेमनेस' (stemness) से जुड़े जीनों के लिए "स्टॉप" सिग्नल के रूप में कार्य करता है। इस प्रक्रिया के लिए एक विशिष्ट एंजाइम की आवश्यकता थी, जिसे टीम ने ब्लॉक करके पुष्टि की कि कोशिकाएं अब फोलिक एसिड के प्रति प्रतिक्रिया नहीं दे सकतीं। परिणाम कोशिका की आंतरिक संरचना का पुनर्गठन था, जिसने उन मार्गों को बंद कर दिया जो कोशिका को एक लचीली, प्रतिरोधी अवस्था में रखते हैं और परिपक्वता के मार्गों को खोल दिया।

अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि इन परिवर्तनों ने उपचार के बाद कोशिका के व्यवहार को कैसे प्रभावित किया। जब कोशिकाओं का उपचार किया गया, तो वे कोशिकाएं जिन्हें फोलिक एसिड के साथ प्राइम किया गया था, उनके मरने या स्थायी रूप से विभाजित होना बंद करने (जिसे सेनेसेंस/senescence कहा जाता है) की संभावना अधिक थी। इसके विपरीत, जिन कोशिकाओं को फोलिक एसिड से वंचित रखा गया था, उनके शुरुआती हमले से जीवित रहने और अंततः वापस बढ़ने की संभावना अधिक थी। शोधकर्ताओं ने जीवित बचे लोगों से बनने वाली नई कॉलोनियों की गिनती करके इसे मापा। उन्होंने पाया कि फोलिक-वंचित कोशिकाओं ने कई छोटी, जिद्दी कॉलोनियां बनाईं, जबकि फोलिक-युक्त कोशिकाओं ने कम, बड़ी कॉलोनियां बनाईं जो दोबारा उभरने (relapse) की संभावना कम रखती थीं। यह सुझाव देता है कि विटामिन न केवल यह प्रभावित करता है कि क्या कोई कोशिका तुरंत मर जाएगी, बल्कि उपचार से बचने वाली कोशिकाओं के दीर्घकालिक भाग्य को भी प्रभावित करता है।

शायद सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि शोधकर्ताओं ने इन प्रयोगशाला निष्कर्षों को मानव रोग से जोड़ा। उन्होंने वास्तविक रोगियों के डेटा का विश्लेषण किया, जिसमें सामान्य कोलन ऊतक, एडेनोमा (adenomas) नामक प्री-कैंसरस विकास, और पूर्ण विकसित कैंसर के बीच आनुवंशिक गतिविधि की तुलना की। उन्होंने पाया कि प्रयोगशाला में देखा गया पैटर्न रोगियों में भी प्रतिबिंबित हुआ: कैंसरयुक्त ऊतक में स्टेम-जैसी प्रोग्राम की उच्च गतिविधि और परिपक्व प्रोग्राम की निम्न गतिविधि देखी गई, जबकि सामान्य ऊतक में इसके विपरीत देखा गया। प्री-कैंसरस एडेनोमा बीच में थे, जो दोनों का मिश्रण दिखा रहे थे। यह संरेखण बताता है कि परिपक्व अवस्था से स्टेम-जैसी अवस्था में बदलाव ही कोलोरेक्टल कैंसर के विकसित होने और उपचार के प्रति प्रतिरोधी बनने का एक प्रमुख हिस्सा है।

ये निष्कर्ष इस लंबे समय से चली आ रही धारणा को चुनौती देते हैं कि फोलिक एसिड केवल कीमोथेरेपी के लिए एक सहायक है। इसके बजाय, यह एक निर्देश पुस्तिका की तरह प्रतीत होता है, जो कोशिका को बताती है कि उसे एक लचीली, प्रतिरोधी अवस्था में रहना है या परिपक्व होकर असुरक्षित अवस्था में आना है। अध्ययन दिखाता है कि इस विटामिन की उपलब्धता और समय, दवा दिए जाने से पहले ही ट्यूमर की पहचान को नया आकार दे सकता है। हालांकि शोधकर्ता यह दावा नहीं करते हैं कि फोलिक एसिड के स्तर को बदलना तुरंत कैंसर को ठीक कर देगा, लेकिन उनका कार्य एक स्पष्ट स्पष्टीकरण प्रदान करता है कि क्यों एक ही उपचार विभिन्न संदर्भों में अलग-अलग काम करता है। यह सुझाव देता है कि कीमोथेरेपी की सफलता उपचार शुरू होने के समय ट्यूमर की चयापचय स्थिति (metabolic state) पर बहुत अधिक निर्भर हो सकती है, जो प्रत्येक रोगी के लिए इन उपचारों को अधिक प्रभावी बनाने के लिए हमें सोचने का एक नया तरीका प्रदान करती है।