One-carbon metabolism controls colorectal cancer cell state and chemosensitivity through chromatin remodeling
这项研究表明，一碳代谢（特别是叶酸的可利用性）通过重塑染色质使细胞从干细胞样状态转向分化状态，从而作为一种指令性调节因子，决定了结直肠癌细胞的身份及其对氟嘧啶类化疗药物的敏感性。
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结直肠癌是一种结肠内壁细胞过度生长的疾病，几十年来，医生一直利用一种名为 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）的药物与之抗争。这种药物通过阻止细胞制造复制 DNA 所需的构建模块，从而有效地阻断其增殖能力。为了让这种药物发挥更好的效果，它几乎总是与一种常见的维生素——叶酸（folic acid）的形式同时使用。关于这种配对的传统解释很简单：这种维生素就像一个化学楔子，帮助药物锁定其目标并使其停留得更久。然而，这种方法一直以来都带有一点赌博性质。虽然它对某些患者有效，但对并非所有人都有用，科学家们长期以来一直想知道，为什么同样的治疗在不同的人身上效果差异如此之大。缺失的拼图可能不在于药物本身，而在于治疗开始前癌症细胞内部的环境。
来自匈牙利研究人员的一项新研究表明，叶酸的作用不仅仅是帮助药物粘附在其目标上，它从根本上改变了癌细胞的身份。在人体内，细胞并不是静止不变的；它们可以在不同的状态之间切换，就像一个人在家庭中扮演不同的角色一样。有些细胞表现得像干细胞，即年轻、具有灵活性且能够变成许多不同形态的细胞；而另一些则是发育完全且专业化的细胞，执行特定的工作。研究人员发现，叶酸的含量决定了癌细胞会采取这两种身份中的哪一种。当叶나酸充足时，癌细胞倾向于成熟为一种专业化的、分化的状态。当叶酸匮乏时，细胞则保持在一种较年轻的、类干细胞的状态，这种状态更具抗性。
该团队在实验室中使用人类结直肠癌细胞测试了这一想法。他们创建了一个特殊的系统，其中类干细胞发出一种颜色的光，而成熟细胞发出另一种颜色的光，使他们能够实时观察种群的变化。当他们向细胞中添加叶酸时，种群发生了快速变化。在几小时内，细胞开始关闭维持其类干细胞状态的基因，并开启使它们成熟的基因。到两天结束时，平衡已经发生了显著倾斜：类干细胞变得更少，而成熟细胞变得更多。这种转变不仅发生在单一类型的细胞系中，也发生在患者来源的类器官（organoids）中，即由实际患者组织培养出的微型三维肿瘤模型。
这种身份的变化对细胞对化疗的反应产生了直接且强大的影响。研究人员在不同条件下使用 5-氟尿嘧啶治疗细胞。他们发现，暴露于叶酸并变得成熟的细胞对药物更加敏感。事实上，当存在叶酸时，杀死一半细胞所需的药物量大幅下降。相反，当研究人员剥夺细胞的叶酸时，细胞保持在类干细胞状态，变得更难被杀死，需要显著更高的剂量才能达到同样的效果。这证明了维生素的作用不仅是帮助药物结合其目标，更是通过改变“敌人的本质”来准备战场。
为了理解这是如何发生的，科学家们观察了细胞内部的遗传机制。他们发现，叶酸是名为“甲基化”（methylation）过程的燃料，这是一种细胞在 DNA 上放置的化学标签，用于控制哪些基因被开启或关闭。当叶酸可用时，细胞具有更高的能力来添加这些标签。具体而言，研究人员观察到一种作为维持“干性”相关基因“停止”信号的标签类型迅速增加。这一过程需要一种特定的酶，研究小组通过阻断该酶并观察到细胞无法再对叶酸做出反应，从而证实了这一点。结果是细胞内部结构的重组，关闭了保持细胞灵活性和抗性的路径，并开启了成熟的路径。
研究还追踪了这些变化如何影响治疗后的细胞行为。当细胞接受药物处理时，那些经过叶酸“预处理”的细胞更有可能死亡或永久停止分裂，这种状态被称为衰老（sensecence）。相比之下，被剥夺叶酸的细胞更有可能在最初的攻击中存活下来并最终重新生长。研究人员通过计算从幸存者中形成了多少个新菌落来衡量这一点。他们发现，缺乏叶酸的细胞产生了许多细小、顽固的菌落，而叶酸充足的细胞产生的菌落较少且较大，这类菌落不太可能导致复发。这表明，维生素不仅影响细胞是否立即死亡，还影响治疗后存活细胞的长期命运。
或许最重要的一点是，研究人员将这些实验室发现与人类疾病联系起来。他们分析了实际患者的数据，对比了正常结肠组织、癌前病变（腺瘤）以及全发作癌症的遗传活动。他们发现，在实验室中看到的模式在患者身上得到了体现：癌组织显示出高水平的类干细胞程序活动和低水平的成熟程序活动，而正常组织则呈现相反的情况。处于中间阶段的癌前腺瘤则显示出两者的混合特征。这种一致性表明，从成熟状态向类干细胞状态的转变是结直肠癌如何发展并产生耐药性的关键部分。
这些发现挑战了长期以来认为叶酸仅仅是化疗辅助剂的观点。相反，它似乎是细胞的“说明书”，告诉细胞是保持在一种灵活、具有抗性的状态，还是成熟为一个脆弱的状态。研究表明，这种维生素的出现时间和可用性可以在施用药物之前重塑肿瘤的身份。虽然研究人员并不声称改变叶酸水平能立即治愈癌症，但他们的工作为为什么同样的治疗在不同背景下效果迥异提供了一个清晰的解释。这表明，化疗的成功可能在很大程度上取决于治疗开始时肿瘤的代谢状态，这为我们如何使这些疗法对每个患者都更有效提供了一种全新的思考方式。
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