One-carbon metabolism controls colorectal cancer cell state and chemosensitivity through chromatin remodeling

El cáncer colorrectal es una enfermedad en la que el revestimiento del colon crece sin control y, durante décadas, los médicos han luchado contra ella con un fármaco llamado 5-fluorouracilo. Este medicamento funciona deteniendo a las células en la fabricación de los componentes necesarios para copiar su ADN, frenando eficazmente su capacidad de multiplicarse. Para que este fármaco funcione mejor, casi siempre se administra junto con una forma de ácido fólico, una vitamina común. La explicación tradicional de esta combinación es sencilla: la vitamina actúa como una cuña química, ayudando al fármaco a encajarse en su objetivo y permanecer allí durante más tiempo. Sin embargo, este enfoque siempre ha sido un poco una apuesta. Si bien ayuda a algunos pacientes, no ayuda a todos, y los científicos se han preguntado durante mucho tiempo por qué el mismo tratamiento funciona de manera tan diferente en distintas personas. La pieza faltante del rompecabezas puede no ser el fármaco en sí, sino el entorno interno de las células cancerosas antes de que comience el tratamiento.

Un nuevo estudio de investigadores en Hungría revela que el ácido fólico hace más que simplemente ayudar a un fármaco a adherirse a su objetivo; cambia fundamentalmente la identidad de las células cancerosas. En el cuerpo humano, las células no son estáticas; pueden cambiar entre diferentes estados, de forma muy parecida a como una persona cambia su rol en una familia. Algunas células actúan como células madre, que son jóvenes, flexibles y capaces de convertirse en muchas cosas diferentes, mientras que otras están completamente maduras y especializadas, realizando un trabajo específico. Los investigadores descubrieron que la cantidad de ácido fólico disponible para una célula cancerosa determina cuál de estas dos identidades adopta. Cuando el ácido fólico es abundante, las células cancerosas tienden a madurar hacia un estado especializado y diferenciado. Cuando el ácido fólico es escaso, las células permanecen en un estado más joven, similar al de una célula madre, que es más resistente al cambio.

El equipo probó esta idea utilizando células de cáncer colorrectal humano en el laboratorio. Crearon un sistema especial donde las células similares a las células madre brillaban de un color y las células maduras de otro, lo que les permitió observar el cambio de la población en tiempo real. Cuando añadieron ácido fólico a las células, la población cambió rápidamente. En cuestión de horas, las células empezaron a desactivar los genes que las mantienen en un estado de célula madre y a activar los genes que las hacen madurar. Para cuando habían pasado dos días, el equilibrio se había inclinado significativamente: había muchas menos células similares a células madre y muchas más células maduras. Este cambio no ocurrió solo en un tipo de línea celular, sino también en organoides derivados de pacientes, que son modelos tridimensionales diminutos de tumores cultivados a partir de tejido de pacientes reales.

Este cambio de identidad tuvo un efecto directo y poderoso en cómo respondían las células a la quimioterapia. Los investigadores trataron las células con 5-fluorouracilo bajo diferentes condiciones. Descubrieron que las células que habían sido expuestas al ácido fólico y se habían vuelto maduras eran mucho más sensibles al fármaco. De hecho, la cantidad de fármaco necesaria para matar la mitad de las células disminuyó drásticamente cuando el ácido fólico estaba presente. Por el contrario, cuando los investigadores privaron a las células de ácido fólico, las células permanecieron en su estado de célula madre y se volvieron mucho más difíciles de matar, requiriendo dosis significativamente más altas del fármaco para lograr el mismo resultado. Esto demostió que el efecto de la vitamina no era solo ayudar al fármaco a unirse a un objetivo; se trataba de preparar el campo de batalla cambiando la naturaleza del enemigo.

Para entender cómo ocurrió esto, los científicos miraron dentro de las células, en su maquinaria genética. Descubrieron que el ácido fólico actúa como un combustible para un proceso llamado metilación, que es una etiqueta química que las células colocan en su ADN para controlar qué genes se activan o desactivan. Cuando el ácido fólico estaba disponible, las células tenían una mayor capacidad para añadir estas etiquetas. Específicamente, los investigadores observaron un aumento rápido de un tipo de etiqueta que actúa como una señal de "parada" para los genes asociados con la pluripotencia o estado de célula madre. Este proceso requería una enzima específica, la cual el equipo confirmó al bloquearla y observar que las células ya no podían responder al ácido fólico. El resultado fue una reorganización de la arquitectura interna de la célula, cerrando las vías que mantienen a la célula en un estado flexible y resistente, y abriendo las vías para la maduración.

El estudio también rastreó cómo estos cambios afectaron el comportamiento de la célula después del tratamiento. Cuando las células fueron tratadas con el fármaco, aquellas que habían sido preparadas con ácido fólico tenían más probabilidades de morir o de dejar de dividirse permanentemente, un estado conocido como senescencia. En contraste, las células que fueron privadas de ácido fólico tenían más probabilidades de sobrevivir al ataque inicial y, eventualmente, volver a crecer. Los investigadores midieron esto contando cuántas nuevas colonias se formaban a partir de las supervivientes. Encontraron que las células privadas de ácido fólico producían muchas colonias pequeñas y obstinadas, mientras que las células con presencia de ácido fólico producían menos colonias, pero más grandes y con menor probabilidad de causar una recaída. Esto sugiere que la vitamina influye no solo en si una célula muere inmediatamente, sino también en el destino a largo plazo de las células que sobreviven al tratamiento.

Quizás lo más importante es que los investigadores conectaron estos hallazgos de laboratorio con la enfermedad humana. Analizaron datos de pacientes reales, comparando la actividad genética en el tejido del colon normal, crecimientos precancerosos llamados adenomas y el cáncer plenamente desarrollado. Encontraron que el patrón observado en el laboratorio se reflejaba en los pacientes: el tejido canceroso mostraba una alta actividad del programa de célula madre y una baja actividad del programa de maduración, mientras que el tejido normal mostraba lo opuesto. Los adenomas precancerosos se situaban en medio, mostrando una mezcla de ambos. Esta alineación sugiere que el cambio de un estado maduro a un estado de célula madre es una parte clave de cómo el cáncer colorrectal se desarrolla y se vuelve resistente al tratamiento.

Los hallazgos desafían la visión sostenida durante mucho tiempo de que el ácido fólico es simplemente un ayudante para la quimioterapia. En su lugar, parece ser un manual de instrucciones para la célula, diciéndole si permanecer en un estado flexible y resistente o madurar hacia uno vulnerable. El estudio muestra que el tiempo y la disponibilidad de esta vitamina pueden remodelar la identidad del tumor incluso antes de que se administre el fármaco. Aunque los investigadores no afirman que cambiar los niveles de ácido fólico curará el cáncer de inmediato, su trabajo proporciona una explicación clara de por qué el mismo tratamiento funciona de manera diferente en distintos contextos. Sugiere que el éxito de la quimioterapia puede depender en gran medida del estado metabólico del tumor en el momento en que comienza el tratamiento, ofreciendo una nueva forma de pensar sobre cómo podríamos adaptar estas terapias para que sean más efectivas para cada paciente.