One-carbon metabolism controls colorectal cancer cell state and chemosensitivity through chromatin remodeling

Il tumore del colon-retto è una malattia in cui il rivestimento del colon cresce in modo incontrollato e, per decenni, i medici l'hanno combattuta con un farmaco chiamato 5-fluorouracile. Questo medicinale funziona bloccando le cellule dalla produzione dei mattoni di cui hanno bisogno per copiare il proprio DNA, interrompendo efficacemente la loro capacità di moltiplicarsi. Per far sì che questo farmaco funzioni meglio, viene quasi sempre somministrato insieme a una forma di acido folico, una comune vitamina. La spiegazione tradizionale di questa combinazione è semplice: la vitamina agisce come un cuneo chimico, aiutando il farmaco a incastrarsi nel suo bersaglio e a rimanerci più a lungo. Tuttavia, questo approccio è sempre stato un po' un azzardo. Sebbene aiuti alcuni pazienti, non aiuta tutti, e gli scienziati si sono a lungo chiesti perché lo stesso trattamento funzioni in modo così diverso in persone diverse. Il tassello mancante del puzzle potrebbe non essere il farmaco in sé, ma piuttosto l'ambiente interno delle cellule cancerose prima ancora che inizi il trattamento.

Uno studio recente condotto da ricercatori ungheresi rivela che l'acido folico fa molto di più che aiutare un farmaco ad attaccarsi al suo bersaglio; esso cambia fondamentalmente l'identità delle cellule cancerose. Nel corpo umano, le cellule non sono statiche; possono spostarsi tra diversi stati, proprio come una persona che cambia il proprio ruolo in una famiglia. Alcune cellule aganno l'aspetto di cellule staminali, che sono giovani, flessibili e capaci di diventare molte cose diverse, mentre altre sono completamente cresciute e specializzate, svolgendo un lavoro specifico. I ricercatori hanno scoperto che la quantità di acido folico disponibile per una cellula cancerosa determina quale di queste due identità essa adotti. Quando l'acido folico è abbondante, le cellule cancerose tendono a maturare in uno stato specializzato e differenziato. Quando l'acido folico è scarso, le cellule rimangono in uno stato più giovane, simile a quello staminale, che è più resistente al cambiamento.

Il team ha testato questa idea utilizzando cellule di tumore del colon-retto umano in laboratorio. Hanno creato un sistema speciale in cui le cellule simili alle staminali brillavano di un colore e le cellule mature di un altro, permettendo loro di osservare lo spostamento della popolazione in tempo reale. Quando hanno aggiunto l'acido folico alle cellule, la popolazione è cambiata rapidamente. Entro poche ore, le cellule hanno iniziato a spegnere i geni che le mantengono in uno stato staminale e ad accendere i geni che le rendono mature. Al termine di due giorni, l'equilibrio si era spostato significativamente: c'erano molte meno cellule staminali e molte più cellule mature. Questo spostamento è avvenuto non solo in un singolo tipo di linea cellulare, ma anche in organoidi derivati da pazienti, ovvero minuscoli modelli tridimensionali di tumori coltivati da tessuto reale di pazienti.

Questo cambiamento di identità ha avuto un effetto diretto e potente sulla risposta delle cellule alla chemioterapia. I ricercatori hanno trattato le cellule con 5-fluorouracile in diverse condizioni. Hanno scoperto che le cellule che erano state esposte all'acido folico e che erano diventate mature erano molto più sensibili al farmaco. Infatti, la quantità di farmaco necessaria per uccidere la metà delle cellule è diminuita drasticamente in presenza di acido folico. Al contrario, quando i ricercatori hanno privato le cellule dell'acido folico, le cellule sono rimaste nel loro stato staminale e sono diventate molto più difficili da uccidere, richiedendo dosi significativamente più elevate di farmaco per ottenere lo stesso risultato. Ciò ha dimostrato che l'effetto della vitamina non riguardava solo l'aiutare il farmaco a legarsi a un bersaglio, ma consisteva nel preparare il campo di battaglia cambiando la natura del nemico.

Per capire come ciò fosse possibile, gli scienziati hanno guardato all'interno delle cellule, alla loro macchina genetica. Hanno scoperto che l'acido folico agisce come un carburante per un processo chiamato metilazione, che è un'etichetta chimica che le cellule appongono sul proprio DNA per controllare quali geni siano accesi o spenti. Quando l'acido folico era disponibile, le cellule avevano una maggiore capacità di aggiungere queste etichette. Nello specifico, i ricercatori hanno osservato un rapido aumento di un tipo di etichetta che funge da segnale di "stop" per i geni associati alla staminalità. Questo processo richiedeva un enzima specifico, che il team ha confermato bloccandolo e osservando che le cellule non potevano più rispondere all'acido folico. Il risultato è stata una riorganizzazione dell'architettura interna della cellula, che chiudeva le vie che mantenevano la cellula in uno stato flessibile e resistente e apriva le vie per la maturazione.

Lo studio ha anche tracciato come questi cambiamenti influenzassero il comportamento cellulare dopo il trattamento. Quando le cellule venivano trattate con il farmaco, quelle che erano state preparate con l'acido folico erano più propense a morire o a smettere permanentemente di dividersi, uno stato noto come senescenza. Al contrario, le cellule che erano state private di acido folico erano più propense a sopravvivere all'attacco iniziale e, infine, a ricrescere. I ricercatori hanno misurato questo contando quante nuove colonie si formavano dai sopravvissuti. Hanno scoperto che le cellule private di acido folico producevano molte colonie piccole e ostinate, mentre le cellule con l'acido folico producevano meno colonie, ma più grandi e meno inclini a causare una recidiva. Ciò suggerisce che la vitamina influenzi non solo se una cellula muoia immediatamente, ma anche il destino a lungo termine delle cellule che sopravvivono al trattamento.

Forse più importante ancora, i ricercatori hanno collegato queste scoperte di laboratorio alla malattia umana. Hanno analizzato i dati di pazienti reali, confrontando l'attività genetica nel tessuto del colon normale, nelle formazioni precancerose chiamate adenomi e nel tumore conclamato. Hanno scoperto che il modello osservato in laboratorio era rispecchiato nei pazienti: il tessuto canceroso mostrava un'alta attività del programma staminale e una bassa attività del programma di maturazione, mentre il tessuto normale mostrava l'opposto. Gli adenomi precancerosi si collocavano nel mezzo, mostrando un mix di entrambi. Questo allineamento suggerisce che lo spostamento da uno stato maturo a uno stato staminale sia una parte chiave di come il tumore del colon-retto si sviluppi e diventi resistente al trattamento.

Le scoperte sfidano la visione di lunga data secondo cui l'acido folico sia meramente un aiutante per la chemioterapia. Inveve, esso sembra essere un manuale di istruzioni per la cellula, dicendole se rimanere in uno stato flessibile e resistente o se maturare in uno vulnerabile. Lo studio dimostra che la tempistica e la disponibilità di questa vitamina possono rimodellare l'identità della cellula prima ancora che il farmaco venga somministrato. Sebbene i ricercatori non sostengano che cambiare i livelli di acido folico possa curare immediatamente il cancro, il loro lavoro fornisce una spiegazione chiara del perché lo stesso trattamento funzioni in modo diverso in contesti differenti. Suggerisce che il successo della chemioterapia possa dipendere pesantemente dallo stato metabolico del tumore al momento dell'inizio del trattamento, offrendo un nuovo modo per pensare a come potremmo personalizzare queste terapie affinché siano efficaci per ogni paziente.