Chromosomal instability drives continual flux in cancer genomes

غالباً ما يُوصف السرطان بأنه مرض الجينوم، حيث تتعرض "كتيب التعليمات" الخاص بالخلية للفساد. وفي العديد من الأورام، لا يقتصر هذا الفساد على مجرد أخطاء مطبعية صغيرة في شفرة الحمض النووي (DNA)؛ بل إن فصولاً كاملة من الكتيب قد تُفقد، أو تُكرر، أو تُبعثر. هذا الفوضى واسعة النطاق مدفوعة بحالة تسمى "عدم الاستقرار الكروموسومي". في الخلايا السليمة، عندما تنقسم الخلية، تقوم بنسخ مادتها الوراثية بعناية وتقسمها بالتساوي بين الخليتين الجديدتين. أما في الخلايا السرطانية التي تعاني من عدم الاستقرار الكروموسومي، فإن هذه العملية تسير بشكل خاطئ؛ إذ تفشل الخلية في توزيع كروموسوماتها بشكل صحيح، مما يؤدي إلى خلايا ابنة تمتلك نسخاً أكثر أو أقل من قطع جينية محددة. وعلى مر السنين، يسمح عدم الاستقرار هذا للأورام بالتطور، والتكيف مع بيئتها، ومقاومة العلاج. ومع ذلك، في حين كان العلماء يعلمون منذ زمن طويل أن عدم الاستقرار هذا يشكل الأورام على فترات طويلة، إلا أن سرعة وطبيعة هذه التغييرات التي تحدث في اللحظة الراهنة — يوماً بعد يوم، أو حتى دورة خلوية تلو أخرى — ظلت لغزاً.

لقد تمكنت دراسة جديدة أخيراً من رصد هذه العملية أثناء حدوثها، كاشفةً أن جينوم السرطان في حالة من التدفق السريع والمستمر. تتبع الباحثون تطور الخلايا السرطانية الفردية من خمسة أنواع مختلفة من الأورام، بما في ذلك سرطان المبيض، والبنكرياس، والقولون، والثدي، والساركوما. ومن خلال تتبع هذه الخلايا عبر دوراتها اليومية وتسلسل جينومات الخلايا المفردة، اكتشفوا أن عدم الاستقرار الكروموسومي ليس حدثاً بطيئاً أو عرضياً، بل هو قوة نشطة للغاية تولد تغييرات جينية جديدة بوتيرة مذهلة. ففي انقسام خلوي واحد، يمكن للخلية السرطانية أن تكتسب ما بين تغيير واحد إلى خمسة تغييرات جديدة في هيكل كروموسوماتها. وهذا يعني أنه في كل مرة تنقسم فيها خلية سرطانية، فإنها تعيد كتابة جزء كبير من مخططها الجيني الخاص، مما يخلق تنوعاً هائلاً من الخلايا المنحدرة ذات تكوينات جينية مختلفة.

كما فحصت الدراسة كيفية توزيع هذه التغييرات عبر الجينوم. لفترة طويلة، كان يُفترض أن هذه الأخطاء قد تحدث بشكل متكرر بالقرب من نقاط ضعف محددة في الحمض النووي، لكن الباحثين وجدوا أن الأمر ليس كذلك؛ فقد ظهرت التغييرات الجديدة مشتتة عشوائياً على طول الكروموسومات، مما يشير إلى عملية عشوائية وفوضوية بدلاً من كونها عملية موجهة بميزات جينومية محددة. ومع ذلك، فإن هذه الفوضى ليست خالية تماماً من القواعد؛ فقد لاحظ الفريق أنه بينما تحدث التغييرات الصغيرة بشكل متكرر، يبدو أن الخلايا تواجه "انتخاباً سلبياً" ضد التغييرات الضخمة والكبيرة جداً، والتي من المرجح أن تقتل الخلية أو تجعلها غير قابلة للحياة. علاوة على ذلك، أكد البحث اعتقاداً طال أمده بأن الأورام ذات الجينومات الأكثر تعقيداً تميل إلى امتلاك معدلات أعلى من عدم الاستقرار. كما وجدوا أنه عندما تخضع خلية سرطانية لعملية "تضاعف الجينوم الكامل" — أي مضاعفة مجموعتها الكاملة من الكروموسومات — فإن ذلك يؤدي فوراً إلى حدوث طفرة في معدل الأخطاء الجديدة، وهي إشارة تستمر وتربط بين أعداد الكروموسومات المرتفعة وارتفاع معدلات عدم الاستقرار عبر أنواع مختلفة من السرطان.

ولعل الأمر الأكثر إثارة للدهشة هو مراقبة الباحثين لكيفية استجابة هذه الخلايا عند تعرضها للعلاج الكيميائي. فحتى تحت الضغط الشديد للعلاج، استمرت الخلايا في إنتاج متغيرات جينية جديدة بمعدل مرتفع. ومع ذلك، ووسط ضجيج التغيير المستمر هذا، بدأت الخلايا تتقارب نحو أنماط جينية محددة ومتكررة ساعدتها على البقاء على قيد الحياة رغم العقاقير. وهذا يشير إلى أنه بينما يحافظ "محرك عدم الاستقرار" على الجينوم في حالة من الحركة الدائمة، فإن الانتخاب الطبيعي لا يزال يعمل لتوجيه الجمهرة نحو الحلول التي تسمح للورم بالبقاء. يوضح هذا العمل أن جينوم السرطان ليس خريطة ثابتة ومكسورة، بل هو مشهد في حالة حركة سريعة ومستمرة، مدفوع بمحرك قوي من عدم الاستقرار يعيد تشكيل إمكانات الورم مع كل انقسام.