Chromosomal instability drives continual flux in cancer genomes

Kanker wordt vaak beschreven als een ziekte van het genoom, waarbij de instructiehandleiding van een cel corrupt is geraakt. In veel tumoren beperkt deze corruptie zich niet tot kleine typefouten in de DNA-code; in plaats daarvan zijn hele hoofdstukken uit de handleiding verdwenen, gedupliceerd of door elkaar gehusseld. Deze grootschalige chaos wordt gedreven door een conditie die chromosomale instabiliteit wordt genoemd. In gezonde cellen, wanneer een cel zich deelt, kopieert deze het genetisch materiaal zorgvuldig en verdeelt het dit gelijkmatig tussen de twee nieuwe cellen. In kankercellen die lijden aan chromosomale instabiliteit, gaat dit proces mis. De cel slaagt er niet in om haar chromosomen correct te verdelen, wat leidt tot dochtercellen die te veel of te weinig kopieën hebben van specifieke genetische segmenten. Gedurende jaren zorgt deze instabiliteit ervoor dat tumoren evolueren, waarbij ze zich aanpassen aan hun omgeving en resistent worden tegen behandeling. Hoewel wetenschappers al lang weten dat deze instabiliteit tumoren over lange perioden vormgeeft, zijn de snelheid en de aard van deze veranderingen die op het moment zelf plaatsvinden — dag na dag, of zelfs celcyclus na celcyclus — een mysterie gebleven.

Een nieuwe studie heeft dit proces eindelijk in actie betrapt, waarbij werd onthuld dat het kankercelgenoom zich in een staat van constante, snelle flux bevindt. Onderzoekers volgden de evolutie van individuele kankercellen van vijf verschillende soorten tumoren, waaronder ovarium-, pancreas-, colorectale-, borst- en sarcoomkanker. Door deze cellen door hun dagelijkse cycli te volgen en de genomen van individuele cellen te sequensen, ontdekten zij dat chromosomale instabiliteit geen traag, incidenteel evenement is. In plaats daarvan is het een zeer actieve kracht die nieuwe genetische veranderingen met een verbijsterend tempo genereert. In een enkele celdeling kan een kankercel ergens tussen de één en vijf nieuwe wijzigingen in haar chromosomale structuur verkrijgen. Dit betekent dat elke keer dat een kankercel zich deelt, zij in essentie een aanzienlijk deel van haar eigen genetische blauwdruk herschrijft, waardoor een enorme diversiteit aan nakomelingen met verschillende genetische composities ontstaat.

De studie onderzocht ook hoe deze veranderingen over het genoom zijn verdeeld. Lange tijd werd aangenomen dat deze fouten vaker zouden kunnen voorkomen nabij specifieke zwakke plekken in het DNA. De onderzoekers ontdekten dat dit niet het geval was. De nieuwe veranderingen leken willekeurig langs de chromosomen verspreid te zijn, wat duidt op een chaotisch, stochastisch proces in plaats van een proces dat wordt geleid door specifieke genomische kenmerken. De chaos is echter niet geheel zonder regels. Het team observeerde dat hoewel kleine veranderingen frequent voorkomen, de cellen te maken lijken te krijgen met negatieve selectie tegen zeer grote, massale alteraties, die waarschijnlijk de cel doden of niet-levensvatbaar maken. Bovendien bevestigde het onderzoek een lang gehouden overtuiging dat tumoren met complexere genomen de neiging hebben tot hogere instabiliteitspercentages. Zij vonden ook dat wanneer een kankercel een volledige genoomduplicatie ondergaat — in feite het verdubbelen van haar volledige set chromosomen — dit onmiddellijk een piek in de snelheid van nieuwe fouten veroorzaakt, een signaal dat aanhoudt en een verband legt tussen hoge chromosoomaantallen en verhoogde instabiliteit bij verschillende soorten kanker.

Misschien wel het meest opmerkelijke was dat de onderzoekers observeerden hoe deze cellen reageerden wanneer ze werden blootgesteld aan chemotherapie. Zelfs onder de intense druk van de behandeling bleven de cellen nieuwe genetische variaties met een hoge snelheid produceren. Toch begonnen de cellen, te midden van deze achtergrondruis van constante verandering, te convergeren naar specifieke, herhaalde genetische patronen die hen hielpen te overleven bij de medicijnen. Dit suggereert dat terwijl de motor van instabiliteit het genoom in een staat van voortdurende beweging houdt, natuurlijke selectie nog steeds werkt om de populatie te sturen naar oplossingen die de tumor in staat stellen te overleven. Het werk demonstreert dat het kankercelgenoom niet een statische, gebroken kaart is, maar een landschap in constante, snelle beweging, aangedreven door een krachtige motor van instabiliteit die het potentieel van de tumor bij elke deling hervormt.