Chromosomal instability drives continual flux in cancer genomes

암은 종종 게놈의 질병, 즉 세포를 위한 지침서가 부패한 상태로 묘사되곤 합니다. 많은 종양에서 이러한 부패는 단순히 DNA 코드의 작은 오타에 국한되지 않습니다. 대신, 지침서의 전체 장(chapter)이 통째로 사라지거나, 중복되거나, 뒤섞이기도 합니다. 이러한 대규모 혼돈은 염색체 불안정성이라고 불리는 상태에 의해 발생합니다. 건강한 세포에서는 세포가 분열할 때 유전 물질을 정교하게 복제하여 두 개의 새로운 세포 사이에 균등하게 나누어 줍니다. 그러나 염색체 불안정성을 앓고 있는 암세포에서는 이 과정이 잘못됩니다. 세포는 염색체를 올바르게 분배하는 데 실패하며, 그 결과 특정 유전적 분절을 너무 많이 혹은 너무 적게 가진 딸세포들이 생겨납니다. 수년에 걸쳐 이러한 불안정성은 종양이 진화하고, 환경에 적응하며, 치료에 저항할 수 있도록 만듭니다. 하지만 과학자들이 이러한 불안정성이 오랜 기간에 걸쳐 종양을 형성한다는 사실은 오래전부터 알고 있었지만, 이 변화가 매일, 혹은 세포 주기마다 발생하는 속도와 성격은 여전히 미스터리로 남아 있었습니다.

최근 한 연구가 마침내 이 과정을 포착해냈으며, 암 게놈이 끊임없이, 그리고 빠르게 요동치는 상태에 있음을 밝혀냈습니다. 연구진은 난소암, 췌장암, 대장암, 유방암, 육종을 포함한 다섯 가지 유형의 종양에서 개별 암세포의 진화를 추적했습니다. 이 세포들을 일상적인 주기에 따라 관찰하고 단일 세포의 게놈을 시퀀싱함으로써, 연구진은 염색체 불안정성이 느리고 가끔 일어나는 사건이 아님을 발견했습니다. 대신, 이는 놀라운 속도로 새로운 유전적 변화를 생성해내는 매우 활발한 힘입니다. 단 한 번의 세포 분열만으로도 암세포는 염한 1개에서 5개의 새로운 염색체 구조 변이를 획득할 수 있습니다. 이는 암세포가 분열할 때마다 본인의 유전적 청사진의 상당 부분을 본질적으로 다시 쓰고 있으며, 서로 다른 유전적 구성을 가진 방대한 다양성의 자손들을 만들어내고 있음을 의미합니다.

이 연구는 또한 이러한 변화가 게놈 전체에 어떻게 분포되어 있는지도 조사했습니다. 오랫동안 이러한 오류들이 DNA의 특정 취약 지점 근처에서 더 자주 발생할 것이라고 가정되어 왔습니다. 연구진은 이것이 사실이 아님을 발견했습니다. 새로운 변화들은 염색체를 따라 무작위로 흩어져 나타났으며, 이는 특정 게놈 특징에 의해 유도되는 것이 아니라 혼란스럽고 확률적인 과정임을 시사합니다. 그러나 이 혼돈이 완전히 규칙이 없는 것은 아닙니다. 연구팀은 작은 변화는 빈번하게 일어나지만, 세포들이 매우 크고 거대한 변이에 대해서는 부정적 선택(negative selection)에 직면하며, 이로 인해 세포가 사멸하거나 생존 불가능한 상태가 되는 것으로 보인다는 점을 관찰했습니다. 더욱이, 연구는 복잡한 게놈을 가진 종양이 더 높은 불안정성 비율을 보인다는 오랜 믿음을 확인해주었습니다. 또한 연구진은 암세포가 전 게놈 복제(whole genome duplication), 즉 전체 염색체 세트를 통째로 두 배로 늘릴 때, 즉각적으로 새로운 오류 발생률의 급증을 유발하며, 이 신호가 지속되어 다양한 암 유형에 걸쳐 높은 염색체 수와 높은 불안정성을 연결한다는 것을 발견했습니다.

아마도 가장 놀라운 점은, 연구진이 화학 요법에 노로출되었을 때 세포들이 어떻게 반응하는지를 관찰했다는 것입니다. 치료라는 강렬한 압박 속에서도 세포들은 높은 비율로 새로운 유전적 변이를 계속해서 만들어냈습니다. 그러나 끊임없는 변화라는 배경 소음 속에서도, 세포들은 약물로부터 살아남는 데 도움이 되는 특정하고 반복적인 유전적 패턴으로 수렴하기 시작했습니다. 이는 불안정성의 엔진이 게놈을 영구적인 움직임의 상태로 유지하더라도, 자연 선택이 여전히 종양이 견뎌낼 수 있는 해결책을 향해 집단을 조종하도록 작 enough히 작용한다는 것을 시사합니다. 이 연구는 암 게놈이 정적이고 고장 난 지도가 아니라, 매 분열마다 종양의 잠재력을 재형성하는 강력한 불안정성 엔진에 의해 끊임없이, 그리고 빠르게 움직이는 풍경임을 보여줍니다.