Chromosomal instability drives continual flux in cancer genomes

Krebs wird oft als eine Erkrankung des Genoms beschrieben, bei der das Handbuch einer Zelle korrumpiert wird. In vielen Tumoren beschränkt sich diese Korruption nicht nur auf kleine Tippfehler im DNA-Code; stattdessen fehlen ganze Kapitel des Handbuchs, sind dupliziert oder wurden neu sortiert. Dieses großflächige Chaos wird durch einen Zustand namens chromosomale Instabilität angetrieben. In gesunden Zellen kopiert eine Zelle bei der Teilung ihr genetisches Material sorgfältig und verteilt es gleichmäßig auf die zwei neuen Zellen. In Krebszellen, die unter chromosomaler Instabilität leiden, geht dieser Prozess schief. Die Zelle versäumt es, ihre Chromosomen korrekt zu verteilen, was zu Tochterzellen führt, die zu viele oder zu wenige Kopien spezifischer genetischer Abschnitte besitzen. Über Jahre hinweg ermöglicht diese Instabilität den Tumoren zu evolvieren, sich an ihre Umgebung anzupassen und Behandlungen zu resistieren. Obwohl Wissenschaftler jedoch schon lange wissen, dass diese Instabilität Tumore über lange Zeiträume hinweg formt, blieben die Geschwindigkeit und die Art dieser Veränderungen, die sich im Moment abspielen – Tag für Tag oder sogar Zellzyklus für Zellzyklus – ein Rätsel.

Eine neue Studie hat diesen Prozess nun endlich „auf frischer Tat“ ertappt und enthüllt, dass das Krebsgenom in einem Zustand ständiger, schneller Fluktuation ist. Forscher verfolgten die Evolution einzelner Krebszellen aus fünf verschiedenen Tumorarten, darunter Eierstock-, Pankreas-, Darm-, Brust- und Sarkomkarzinome. Indem sie diese Zellen durch ihre täglichen Zyklen verfolgten und die Genome einzelner Zellen sequenzierten, entdeckten sie, dass chromosomale Instabilität kein langsames, gelegentliches Ereignis ist. Stattdessen ist sie eine hochaktive Kraft, die neue genetische Veränderungen in einem atemberaubenden Tempo generiert. In einer einzigen Zellteilung kann eine Krebszelle irgendwo zwischen einer und fünf neue Veränderungen in ihrer Chromosomenstruktur erwerben. Das bedeutet, dass die Krebszelle mit jeder Zellteilung im Wesentlichen einen signifikanten Teil ihres eigenen genetischen Bauplans umschreibt und so eine riesige Vielfalt an Nachkommen mit unterschiedlichen genetischen Zusammensetzungen erschafft.

Die Studie untersuchte auch, wie diese Veränderungen über das Genom verteilt sind. Lange Zeit wurde angenommen, dass diese Fehler häufiger in der Nähe spezifischer Schwachstellen der DNA auftreten könnten. Die Forscher fanden heraus, dass dies nicht der Fall war. Die neuen Veränderungen schienen zufällig entlang der Chromosomen verstreut aufzutreten, was auf einen chaotischen, stochastischen Prozess hindeutet, statt auf einen, der durch spezifische genomische Merkmale geleitet wird. Dennoch ist das Chaos nicht völlig regellos. Das Team beobachtete, dass zwar kleine Veränderungen häufig vorkommen, die Zellen jedoch gegen sehr große, massive Veränderungen eine negative Selektion erfahren, was sie wahrscheinlich tötet oder lebensunfähig macht. Darüber hinaus bestätigte die Forschung eine lang gehegte Überzeugung, dass Tumore mit komplexeren Genomen dazu neigen, höhere Raten an Instabilität aufzuweisen. Sie fanden auch heraus, dass wenn eine Krebszelle eine Genomverdopplung durchläuft – also im Wesentlichen ihren gesamten Chromosomensatz verdoppelt –, dies unmittelbar einen Anstieg der Rate neuer Fehler auslöst, ein Signal, das anhält und hohe Chromosomenzahlen mit erhöhter Instabilität über verschiedene Krebsarten hinweg verknüpft.

Vielleicht am beeindruckendsten war die Beobachtung der Forscher, wie diese Zellen reagierten, wenn sie Chemotherapie ausgesetzt wurden. Selbst unter dem intensiven Druck der Behandlung produzierten die Zellen weiterhin neue genetische Variationen in hoher Rate. Doch inmitten dieses Hintergrundrauschens ständiger Veränderung begannen die Zellen, auf spezifische, wiederkehrende genetische Muster zu konvergieren, die ihnen halfen, die Medikamente zu überleben. Dies deutet darauf hin, dass während der Motor der Instabilität das Genom in einem Zustand permanenter Bewegung hält, die natürliche Selektion dennoch wirkt, um die Population in Richtung Lösungen zu steuern, die es dem Tumor ermöglichen, zu bestehen. Die Arbeit zeigt, dass das Krebsgenom keine statische, kaputte Karte ist, sondern eine Landschaft in ständiger, schneller Bewegung, angetrieben durch einen mächtigen Motor der Instabilität, der das Potenzial des Tumors mit jeder Teilung neu gestaltet.