Chromosomal instability drives continual flux in cancer genomes

癌症常被描述为一种基因组疾病，即细胞的“指令手册”发生了损坏。在许多肿瘤中，这种损坏不仅限于 DNA 代码中的微小拼写错误；相反，整个章节的指令都出现了缺失、重复或错乱。这种大规模的混乱是由一种被称为“染色体不稳定性”的状况驱动的。在健康细胞中，当一个细胞进行分裂时，它会仔细复制其遗传物质，并将其均匀地分配到两个新细胞之间。而在患有染色体不稳定性癌症的癌细胞中，这一过程出了问题。细胞无法正确分配其染色体，导致子代细胞拥有的特定遗传片段过多或过少。经过数年的时间，这种不稳定性使肿瘤得以进化，使其能够适应环境并产生耐药性。然而，尽管科学家们早已知晓这种不稳定性会在长期内塑造肿瘤，但这些变化在当下——即日复一日、甚至每一个细胞周期中——发生的速率和性质，却一直是一个谜。

一项新的研究终于捕捉到了这一过程的现行，揭示了癌症基因组正处于一种持续且快速的波动状态。研究人员追踪了来自五种不同类型肿瘤（包括卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和肉瘤）的单个癌细胞的进化过程。通过追踪这些细胞的每日循环并对单细胞进行基因组测序，他们发现染色体不稳定性并非一种缓慢、偶发的事件。相反，它是一种高度活跃的力量，以惊人的速度产生新的遗传变化。在单次细胞分裂中，一个癌细胞可能会获得一到五个新的染色体结构改变。这意味着，每当一个癌细胞分裂时，它本质上都在重写其自身遗传蓝图的重要部分，从而创造出具有不同遗传构成的大量多样化后代。

该研究还检查了这些变化在基因组中的分布情况。长期以来，人们一直假设这些错误可能会更多地发生在 DNA 的特定薄弱环节附近。研究人员发现事实并非如此。新的变化似乎随机散布在染色体上，这表明这是一个混沌的、随机的过程，而非由特定的基因组特征所引导。然而，这种混沌并非完全没有规律。研究团队观察到，虽然微小的变化频繁发生，但细胞似乎会对极其巨大的、大规模的改变面临负向选择，因为这类改变可能会导致细胞死亡或使其失去生命力。此外，研究证实了一个长期存在的观点，即基因组越复杂的肿瘤，其不稳定性率往往越高。他们还发现，当一个癌细胞经历全基因组倍增——即本质上将其整套染色体翻倍时——会立即触发新错误率的激增，这一信号持续存在，并将高染色体计数与不同癌症类型中升高的不稳定性联系起来。

或许最令人震惊的是，研究人员观察了这些细胞在暴露于化疗时的反应。即使在治疗带来的剧烈压力下，细胞仍在以高频率不断产生新的遗传变异。然而，在这些持续变化的背景噪声中，细胞开始趋向于特定的、重复出现的遗传模式，以帮助它们在药物中生存。这表明，虽然不稳定性引擎使基因组处于永恒运动的状态，但自然选择仍然在起作用，引导种群朝着能够让肿瘤持久生存的解决方案演进。这项工作证明了癌症基因组并非一张静态且破碎的地图，而是一个处于持续、快速运动中的景观，由一个强大的不稳定性引擎驱动，随着每一次分裂重新塑造着肿瘤的潜力。