Chromosomal instability drives continual flux in cancer genomes

Il cancro è spesso descritto come una malattia del genoma, in cui il manuale di istruzioni di una cellula diventa corrotto. In molti tumori, questa corruzione non si limita a piccoli errori di battitura nel codice del DNA; al contrario, interi capitoli del manuale sono mancanti, duplicati o rimescolati. Questo caos su larga scala è guidato da una condizione chiamata instabilità cromosomica. Nelle cellule sane, quando una cellula si divide, copia con cura il proprio materiale genetico e lo suddivide equamente tra le due nuove cellule. Nelle cellule cancerose affette da instabilità cromosomica, questo processo va storto. La cellula non riesce a distribuire correttamente i propri cromosomi, portando a cellule figlie che hanno troppe o troppo poche copie di specifici segmenti genetici. Nel corso degli anni, questa instabilità permette ai tumori di evolversi, adattandosi al proprio ambiente e resistendo ai trattamenti. Tuttavia, sebbene gli scienziati sappiano da tempo che questa instabilità plasma i tumori su lunghi periodi, la velocità e la natura di questi cambiamenti che avvengono nel momento stesso — giorno dopo giorno, o addirittura ciclo cellulare dopo ciclo cellulare — sono rimaste un mistero.

Un nuovo studio ha finalmente colto questo processo in flagrante, rivelando che il genoma del cancro è in uno stato di costante e rapido flusso. I ricercatori hanno monitorato l'evoluzione di singole cellule cancerose provenienti da cinque diversi tipi di tumore, inclusi i tumori ovarici, pancreatici, del colon-retto, della mammella e del sarcoma. Seguendo queste cellule attraverso i loro cicli giornalieri e sequenziando i genomi di singole cellule, hanno scoperto che l'instabilità cromosomica non è un evento lento e occasionale. Al contrario, è una forza altamente attiva che genera nuovi cambiamenti genetici a un ritmo sbalorditivo. In una singola divisione cellulare, una cellula cancerosa può acquisire da uno a cinque nuovi cambiamenti nella struttura dei suoi cromosomi. Ciò significa che ogni volta che una cellula cancerosa si divide, sta essenzialmente riscrivendo una parte significativa del proprio progetto genetico, creando una vasta diversità di discendenti con costituzioni genetiche differenti.

Lo studio ha anche esaminato come questi cambiamenti siano distribuiti attraverso il genoma. Per molto tempo, si è ipotizzato che questi errori potessero verificarsi più frequentemente vicino a specifici punti deboli del DNA. I ricercatori hanno scoperto che non era così. I nuovi cambiamenti sembravano essere sparsi casualmente lungo i cromosomi, suggerendo un processo caotico e stocastico piuttosto che uno guidato da specifiche caratteristiche genomiche. Tuttavia, il caos non è del tutto privo di regole. Il team ha osservato che, mentre i piccoli cambiamenti avvengono frequentemente, le cellule sembrano subire una selezione negativa contro alterazioni molto grandi e massicce, che probabilmente uccidono la cellula o la rendono non vitale. Inoltre, la ricerca ha confermato una convinzione di lunga data secondo cui i tumori con genomi più complessi tendono ad avere tassi di instabilità più elevati. Hanno anche scoperto che quando una cellula cancerosa subisce una duplicazione dell'intero genoma — essenzialmente raddoppiando l'intero set di cromosomi — essa innesca immediatamente un picco nel tasso di nuovi errori, un segnale che persiste e collega l'alto numero di cromosomi a un'elevata instabilità in diversi tipi di cancro.

Forse in modo ancora più sorprendente, i ricercatori hanno osservato come queste cellule reagivano quando esposte alla chemioterapia. Anche sotto l'intensa pressione del trattamento, le cellule continuavano a produrre nuove variazioni genetiche a un ritmo elevato. Eppure, in mezzo a questo rumore di fondo di costante cambiamento, le cellule iniziavano a convergere verso schemi genetici specifici e ripetuti che aiutavano loro a sopravvivere ai farmaci. Ciò suggerisce che, mentre il motore dell'instabilità mantiene il genoma in uno stato di perpetuo movimento, la selezione naturale agisce comunque per indirizzare la popolazione verso soluzioni che permettano al tumore di resistere. Il lavoro dimostra che il genoma del cancro non è una mappa statica e interrotta, ma un paesaggio in costante e rapido movimento, guidato da un potente motore di instabilità che rimodella il potenziale del tumore a ogni divisione.