Population-scale drug target and variant prioritization with Varformer
يُعد Varformer نموذج محول متعدد الوسائط مبتكرًا يستفيد من التعلم من البيانات الموجبة غير المصنفة والانتباه عبر الوسائط لدمج الميزات على مستوى المتغيرات والجينات، محققًا أداءً رائدًا في تحديد أولويات كل من أهداف الأدوية والمتغيرات المسببة للأمراض عبر مجموعات متنوعة من الأصول الجينية.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
يعد العثور على الهدف المناسب لعلاج جديد أحد أصعب الأجزاء في عملية اكتشاف الأدوية. إذ يتعين على العلماء تحديد بروتين معين في الجسم، إذا تم تثبيطه أو تعزيزه، سيعالج المرض دون التسبب في ضرر. ولعقود من الزمن، اعتمد الباحثون على الوراثة البشرية لتوجيه هذا البحث، من خلال البحث عن الاختلافات الطبيعية في حمضنا النووي التي تحمي الناس من الأمراض أو تجعلهم عرضة للإصابة بها. ومع ذلك، ركزت معظم هذه الدراسات الجينية بشكل كبير على الأشخاص من أصول أوروبية، مما خلق نقطة عمياء؛ لأن التركيبة الجينية لشخص من جنوب آسيا أو أفريقيا أو الأمريكتين يمكن أن تختلف اختلافاً كبيراً، مما يعني أن الدواء الذي قد ينجح مع مجموعة معينة قد يفشل أو يسبب آثاراً جانبية لمجموعة أخرى. علاوة على على ذلك، غالباً ما تواجه النماذج الحاسوبية الحالية صعوبة في التعامل مع التعقيد الهائل لهذه الاختلافات الجينية، حيث تقوم عادةً بدمج آلاف التغيرات الفردية في الحمض النووي في ملخص مبسط واحد لكل جين. وهذا النهج ينطوي على مخاطرة بفقدان الأنماط الدقيقة والمتنوعة التي تحدد في الواقع ما إذا كان الجين هدفاً آمناً وفعالاً لعلاج جديد.
لقد طور فريق من الباحثين نظاماً جديداً للذكاء الاصطناعي يسمى "Varformer" لحل هذه المشكلات. فبدلاً من تبسيط البيانات، يتعلم هذا النظام مباشرة من الأنماط المعقدة والواقعية للتباين الجيني الموجود عبر المجموعات البشرية المتنوعة. وقد درب الباحثون النموذج باستخدام بيانات جينية من أربع مجموعات رئيسية: أشخاص من أصول جنوب آسيوية، وأفريقية، وأمريكية مختلطة، وغير فنلندية أوروبية. ومن خلال تغذية الكمبيوتر بالملايين من التغيرات المحددة في الحمض النووي، المعروفة باسم "متغيرات الخطأ في المعنى" (missense variants)، جنباً إلى جنب مع معلومات حول كيفية عمل الجينات وأماكن نشاطها في الجسم، تعلم "Varformer" التعرف على سمات أهداف الأدوية الناجحة. ويتعامل النظام مع المشكلة كعملية بحث عن الأهداف "الجيدة" من بين مجموعة هائلة من المجاهيل، باستخدام استراتيجية تعلم تقر بأنه ليس بالضرأ كون الجين لم يتم اختباره بعد يعني أنه مرشح سيئ.
تظهر النتائج أن "Varformer" يمكنه التمييز بين الجينات التي تم التحقق منها بالفعل كأهداف للأدوية وتلك التي لم يتم التحقق منها، وذلك بدقة ملحوظة. وعند اختباره على ثلاث مجموعات مختلفة من التحديات، تتراوح بين عائلات البروتينات المعروفة جيداً إلى المرشحين الأكثر غموضاً، نجح النظام باستمرار في وضع أهداف الأدوية الحقيقية في أعلى قائمته. وفي الاختبار الأكثر صعوبة، والذي شمل أهدافاً لم يتم اعتمادها بعد من قبل الجهات التنظيمية، تفوق "Varformer" على الطرق السابقة بفارق كبير، حيث حدد ما يقرب من هدفين إضافيين صحيحين لكل عشرين جيناً تمت مراجعتها. والأهم من ذلك، أن النظام لم يقم بمجرد حفظ البيانات؛ بل تعلم كيفية إعطاء الأولوية للأهداف التي ظلت مرشحة قوية عبر جميع المجموعات الأربع من حيث الأصول. ويشير هذا إلى أن الدعم الجيني لهذه الأهداف قوي وليس معتمداً على الخلفية الجينية لمجتمع واحد، مما يوفر وسيلة لتقليل المخاطر في تطوير الأدوية لجمهور عالمي.
وإلى جانب تحديد الجينات الكاملة، يقوم النظام أيضاً بتقييم تغيرات الحمض النووي الفردية. ففي اختبار شمل مجموعة من المشاركين البريطانيين البنغاليين والباكستانيين، نجح النموذج في تصنيف المتغيرات المعروفة المسببة للأمراض ضمن أفضل عشرين مرشحاً لغالبية الأفراد الذين يحملونها. وتعد هذه القدرة على تحديد الطفرات الضارة المحددة أمراً حيوياً لفهم كيفية مساهمة الاختلافات الجينية في الأمراض لدى الأفراد. ووجد الباحثون أن دمج درجات النموذج مع الطرق الموجودة أدى إلى تحسين القدرة على تحديد المتغيرات الضارة، مما يشير إلى أن النظام الجديد يلتقط معلومات فريدة تفتقر إليها الأدوات الأخرى. ورغم أن النموذج ليس بلورة سحرية تضمن نجاح الدواء في التجارب السريرية -بما أن التجارب تعتمد على عوامل كثيرة تتجاوز الوراثة، مثل تصميم التجربة والجدوى التجارية- إلا أنه يوفر أساساً قوياً وموحداً لاتخاذ القرار بشأن الجينات والمتغيرات التي تستحق المتابعة أولاً.
يمثل هذا العمل تحولاً نحو نهج أكثر شمولاً ودقة في اكتشاف الأدوية. فمن خلال التدريب على مجموعات سكانية متنوعة والتعلم مباشرة من المشهد المعقد للتباين الجيني، يوفر "Varformer" وسيلة لإيجاد أهداف علاجية من المرجح أن تعمل للناس من جميع الخلفيات. وقد أتاح الباحثون النظام كأداة مفتوحة المصدر، مما يسمح لعلماء آخرين باستخدامه لتحديد أولويات الأهداف والمتغيرات عبر الجينوم البشري بأك�مله. إن هذا النهج لا يحسن فرص العثور على دواء جديد فحسب، بل يساعد أيضاً في ضمان أن تكون الأدوية المكتشفة ذات صلة وآمنة لجميع البشر، وليس لجزء منهم فقط.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.