Population-scale drug target and variant prioritization with Varformer
Varformer एक नवीन मल्टीमॉडल ट्रांसफॉर्मर मॉडल है जो विविध आनुवंशिक वंशावली समूहों में ड्रग टारगेट्स और रोगजनक वेरिएंट्स दोनों को प्राथमिकता देने के लिए पॉजिटिव-अनलेबल लर्निंग और क्रॉस-मोडल अटेंशन का लाभ उठाते हुए वेरिएंट और जीन-स्तरीय विशेषताओं को एकीकृत करता है, जिससे अत्याधुनिक प्रदर्शन प्राप्त होता है।
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नई दवा के लिए सही लक्ष्य (टारगेट) खोजना दवा की खोज के सबसे कठिन हिस्सों में से एक है। वैज्ञानिकों को शरीर में एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान करनी होती है, जिसे यदि रोका या बढ़ाया जाए, तो वह बिना किसी नुकसान के बीमारी का इलाज कर सके। दशकों से, शोधकर्ता इस खोज के मार्गदर्शन के लिए मानव आनुवंशिकी (जेनेटिक्स) पर भरोसा करते रहे हैं, जिसमें वे हमारे डीएनए में उन प्राकृतिक विविधताओं को खोजते हैं जो लोगों को बीमारी से बचाती हैं या उन्हें इसके प्रति संवेदनशील बनाती हैं। हालाँकि, इनमें से अधिकांश आनुवंशिक अध्ययन यूरोपीय वंश के लोगों पर बहुत अधिक केंद्रित रहे हैं। यह एक ऐसी कमी (ब्लाइंड स्पॉट) पैदा करता है, क्योंकि दक्षिण एशियाई, अफ्रीकी या अमेरिका के लोगों की आनुवंशिक संरचना काफी भिन्न हो सकती है, जिसका अर्थ है कि एक समूह के लिए काम करने वाली दवा दूसरे समूह के लिए विफल हो सकती है या दुष्प्रभाव (साइड इफेक्ट्स) पैदा कर सकती है। इसके अलावा, मौजूदा कंप्यूटर मॉडल अक्सर इन आनुवंशिक अंतरों की अत्यधिक जटिलता को संभालने में संघर्ष करते हैं, क्योंकि वे आमतौर पर प्रत्येक जीन के लिए हजारों व्यक्तिगत डीएनए परिवर्तनों को एक एकल, सरल सारांश में समेट देते हैं। यह दृष्टिकोण उन सूक्ष्म और विविध पैटर्न को चूकने का जोखिम उठाता है जो वास्तव में यह निर्धारित करते हैं कि क्या कोई जीन नई थेरेपी के लिए एक सुरक्षित और प्रभावी लक्ष्य है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन समस्याओं को हल करने के लिए 'वरफॉर्मर' (Varformer) नामक एक नई आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस प्रणाली विकसित की है। डेटा को सरल बनाने के बजाय, यह प्रणाली विविध मानव आबादी में पाए जाने वाले कच्चे और जटिल आनुवंशिक विविधताओं के पैटर्न से सीधे सीखती है। शोधकर्ताओं ने मॉडल को चार प्रमुख समूहों के आनुवंशिक डेटा का उपयोग करके प्रशिक्षित किया: दक्षिण एशियाई, अफ्रीकी, मिश्रित अमेरिकी (Admixed American), और गैर-फिनिश यूरोपीय वंश के लोग। कंप्यूटर को लाखों विशिष्ट डीएनए परिवर्तनों, जिन्हें 'मिसेंस वेरिएंट्स' कहा जाता है, के साथ-साथ इस जानकारी को खिलाकर कि जीन कैसे कार्य करते हैं और शरीर में वे कहाँ सक्रिय होते हैं, वरफॉर्मर ने सफल ड्रग टारगेट्स के संकेतों को पहचानना सीख लिया। यह प्रणाली अज्ञात के एक विशाल पूल में "अच्छे" लक्ष्यों की खोज के रूप में इस समस्या को लेती है, और एक ऐसी सीखने की रणनीति का उपयोग करती है जो इस बात को स्वीकार करती है कि केवल इसलिए कि किसी जीन का अभी तक परीक्षण नहीं किया गया है, इसका मतलब यह नहीं है कि वह एक बुरा उम्मीदवार है।
परिणाम दर्शाते हैं कि वरफॉर्मर पहले से ही प्रमाणित किए जा चुके ड्रग टारगेट्स और अभी तक न किए गए टारगेट्स के बीच उल्लेखनीय सटीकता के साथ अंतर कर सकता है। तीन अलग-अलग चुनौतियों पर परीक्षण किए जाने पर, जिनमें प्रसिद्ध प्रोटीन परिवार से लेकर अधिक अज्ञात उम्मीदवार शामिल थे, इस प्रणाली ने लगातार वास्तविक ड्रग टारगेट्स को अपनी सूची में शीर्ष पर रखा। सबसे कठिन परीक्षण में, जिसमें वे लक्ष्य शामिल थे जिन्हें अभी तक नियामकों (रेगुलेटर्स) द्वारा अनुमोदित नहीं किया गया था, वरफॉर्मर ने पिछले तरीकों से काफी बेहतर प्रदर्शन किया, और समीक्षा किए गए प्रत्येक बीस जीनों में से लगभग दो अतिरिक्त सही लक्ष्यों की पहचान की। महत्वपूर्ण रूप से, इस प्रणाली ने केवल डेटा को रटा नहीं; इसने उन लक्ष्यों को प्राथमिकता देना सीखा जो चारों वंश समूहों में मजबूत उम्मीदवार बने रहे। यह सुझाव देता है कि इन लक्ष्यों के लिए आनुवंशिक समर्थन सुदृढ़ है और किसी एक आबादी की विशिष्ट आनुवंशिक पृष्ठभूमि पर निर्भर नहीं है, जो वैश्विक दर्शकों के लिए दवा विकास के जोखिम को कम करने का एक तरीका प्रदान करता है।
पूरे जीन की पहचान करने के अलावा, यह प्रणाली व्यक्तिगत डीएनए परिवर्तनों को भी स्कोर देती है। ब्रिटिश बांग्लादेशी और पाकिस्तानी प्रतिभागियों के एक समूह (कोहॉर्ट) से जुड़े एक परीक्षण में, मॉडल ने अधिकांश व्यक्तियों में मौजूद ज्ञात रोग-जनक वेरिएंट्स को शीर्ष बीस उम्मीदवारों के भीतर सफलतापूर्वक रैंक किया। व्यक्तिगत स्तर पर हानिकारक उत्परिवर्तनों (म्यूटेशन) को सटीक रूप से पहचानने की यह क्षमता यह समझने के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है कि आनुवंशिक अंतर व्यक्तियों में बीमारी में कैसे योगदान देते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि मॉडल के स्कोर को मौजूदा तरीकों के साथ मिलाने से हानिकारक वेरिएंट्स की पहचान करने की क्षमता में सुधार हुआ, जिससे पता चलता है कि यह नई प्रणाली उस अनूठी जानकारी को पकड़ लेती है जिसे अन्य उपकरण छोड़ देते हैं। हालांकि यह मॉडल कोई ऐसा 'क्रिस्टल बॉल' नहीं है जो गारंटी दे सके कि कोई दवा नैदानिक परीक्षणों (क्लिनिकल ट्रायल्स) में सफल होगी—क्योंकि परीक्षण कई कारकों पर निर्भर करते हैं जैसे कि ट्रायल डिजाइन और व्यावसायिक व्यवहार्यता—फिर भी यह तय करने के लिए एक शक्तिशाली, एकीकृत आधार प्रदान करता है कि किन जीनों और वेरिएंट्स को पहले प्राथमिकता दी जानी चाहिए।
यह कार्य दवा खोज की दिशा में एक अधिक समावेशी और सटीक दृष्टिकोण की ओर बदलाव का प्रतिनिधित्व करता है। विविध आबादी पर प्रशिक्षण देकर और आनुवंशिक भिन्नता के जटिल परिदृश्य से सीधे सीखकर, वरफॉर्मर ऐसे चिकित्सीय लक्ष्यों को खोजने का एक तरीका प्रदान करता है जो सभी पृष्ठभूमियों के लोगों के लिए प्रभावी होने की संभावना रखते हैं। शोधकर्ताओं ने इस प्रणाली को एक ओपन-सोर्स टूल के रूप में उपलब्ध कराया है, जिससे अन्य वैज्ञानिक पूरे मानव जीनोम में लक्ष्यों और वेरिएंट्स को प्राथमिकता देने के लिए इसका उपयोग कर सकें। यह दृष्टिकोण न केवल नई दवा खोजने की संभावनाओं में सुधार करता है; यह यह भी सुनिश्चित करने में मदद करता है कि खोजी गई दवाएं केवल एक अंश के लिए ही नहीं, बल्कि पूरी मानव आबादी के लिए प्रासंगिक और सुरक्षित हों।
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