Population-scale drug target and variant prioritization with Varformer
Varformer 是一种新型多模态 Transformer 模型，它利用正向无标签学习和跨模态注意力机制来整合变异和基因层面的特征，在跨不同遗传祖先群体的药物靶点和致病变异优先级排序方面实现了最先进的性能。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
寻找新药的合适靶点是药物研发中最困难的部分之一。科学家必须识别出人体内一个特定的蛋白质，如果能通过阻断或增强该蛋白质来治疗疾病，且不会造成伤害。几十年来，研究人员一直依赖人类遗传学来指导这一搜索过程，寻找人类 DNA 中保护人们免受疾病侵害或使人们易患疾病的自然变异。然而，大多数此类遗传学研究都过度集中在欧洲血统的人群上。这造成了一个盲点，因为来自南亚、非洲或美洲的人群其遗传构成可能存在显著差异，这意味着一种对某一群体有效的药物，在另一群体中可能会失效或产生副作用。此外，现有的计算机模型往往难以处理这些遗传差异的极高复杂性，通常会将每个基因中数千个独立的 DNA 变化简化为一个单一的简略总结。这种方法冒着错失那些真正决定一个基因是否为安全有效疗法靶点的细微且多样化模式的风险。
一个研究小组开发了一种名为 Varformer 的新型人工智能系统来解决这些问题。该系统不再简化数据，而是直接从不同人类种群中发现的原始且复杂的遗传变异模式中进行学习。研究人员使用来自四个主要群体的遗传数据对该模型进行了训练：南亚、非洲、混血美洲人和非芬兰欧洲血统的人群。通过将数百万个特定的 DNA 变化（称为错义变异）以及关于基因功能和基因在体内活跃位置的信息输入计算机，Varformer 学会了识别成功药物靶点的特征。该系统将此问题视为在庞大的未知池中寻找“好”靶点的过程，并使用一种承认“仅仅因为一个基因尚未被测试，并不意味着它是一个坏候选者”的学习策略。
结果表明，Varformer 能够以极高的准确度区分已被验证为药物靶点的基因与尚未被验证的基因。在针对三种不同挑战（从著名的蛋白质家族到更模糊的候选对象）进行的测试中，该系统始终将真实的药物靶点排在其列表的前列。在最具挑战性的测试中——即涉及尚未获得监管机构批准的靶点时——Varformer 以显著优势超越了以往的方法，在每审查二十个基因时，能额外识别出近两个正确的靶点。至关重要的是，该系统不仅仅是在记忆数据；它学会了优先考虑在所有四个祖先群体中都保持强有力候选地位的靶点。这表明这些靶点的遗传支持是稳健的，并不依赖于特定人群的遗传背景，从而为面向全球受众的药物开发降低了风险。
除了识别整个基因外，该系统还能为单个 DNA 变化评分。在一次涉及英国孟加拉裔和巴基斯坦参与者的队列研究中，该模型成功地将已知的致病变异排在了大多数携带这些变异的个体的前二十名候选名单中。这种精准定位特定有害突变的能力，对于理解遗传差异如何导致个体疾病至关重要。研究人员发现，将该模型的评分与现有方法相结合，可以提高识别有害变异的能力，这表明新系统捕捉到了其他工具所遗漏的独特信息。虽然该模型并非能够保证药物在临床试验中成功的“水晶球”——因为临床试验取决于遗传学之外的许多因素，如试验设计和商业可行性——但它为决定哪些基因和变异值得优先研究提供了一个强大且统一的基础。
这项工作代表了向更具包容性和精确性的药物研发方式的转变。通过在多样化的人群中进行训练，并直接从复杂的遗传变异景观中学习，Varformer 提供了一种寻找可能对各种背景人群都有效的治疗靶点的方法。研究人员已将该系统作为开源工具发布，允许其他科学家使用它来优先排序整个人类基因组中的靶点和变异。这种方法不仅提高了发现新药的概率，还有助于确保所发现的药物对全人类人口都是相关且安全的，而不仅仅是对其中一小部分人。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。