Population-scale drug target and variant prioritization with Varformer
Varformer는 양의 미라벨링 학습(positive-unlabeled learning)과 교차 모달 어텐션(cross-modal attention)을 활용하여 변이 및 유전자 수준의 특징을 통합함으로써, 다양한 유전적 계통 그룹에 걸쳐 약물 표적과 병원성 변이 모두를 우선순위화하는 데 있어 최첨단 성능을 달성하는 새로운 멀티모달 트랜스포머 모델이다.
원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기
새로운 약물의 적절한 표적을 찾는 것은 신약 개발에서 가장 어려운 부분 중 하나입니다. 과학자들은 질병을 치료하면서도 해를 끼치지 않도록, 몸속의 특정 단백질을 차단하거나 활성화하는 방법을 찾아내야 합니다. 수십 년 동안 연구자들은 인간 유전학에 의존하여 이 탐색을 안내해 왔으며, 질병으로부터 사람을 보호하거나 질병에 취약하게 만드는 DNA 내의 자연적인 변이를 찾아왔습니다. 그러나 이러한 유전 연구의 대부분은 유럽 혈통의 사람들에게 과도하게 집중되어 왔습니다. 이는 사각지대를 만드는데, 남아시아, 아프리카 또는 아메리카 대륙 출신 사람들의 유전적 구성은 크게 다를 수 있으며, 이는 한 집단에게 효과적인 약물이 다른 집단에게는 실패하거나 부작면을 일으킬 수 있음을 의미하기 때문입니다. 더욱이, 기존의 컴퓨터 모델들은 이러한 유전적 차이의 엄청난 복잡성을 처리하는 데 어려움을 겪는 경우가 많으며, 대개 각 유전자에 대해 수천 개의 개별 DNA 변화를 하나의 단순화된 요약본으로 압축해 버립니다. 이러한 방식은 어떤 유전자가 새로운 치료를 위한 안전하고 효과적인 표적인지를 결정하는 미묘하고 다양한 패턴을 놓칠 위험이 있습니다.
한 연구팀은 이러한 문제들을 해결하기 위해 '바포머(Varformer)'라고 불리는 새로운 인공지능 시스템을 개발했습니다. 데이터를 단순화하는 대신, 이 시스템은 다양한 인류 집단 전반에서 발견되는 유전적 변이의 가공되지 않은 복잡한 패턴으로부터 직접 학습합니다. 연구진은 남아시아, 아프리카, 혼혈 아메리카인 및 비핀란드계 유럽 혈통의 네 가지 주요 집단에서 얻은 유전 데이터를 사용하여 모델을 훈련시켰습니다. 컴퓨터에 미스센스 변이(missense variants)라고 알려진 수백만 개의 구체적인 DNA 변화와 함께, 유전자가 어떻게 기능하고 신체의 어디에서 활성화되는지에 대한 정보를 입력함으로써, 바포머는 성공적인 약물 표적의 특징을 인식하는 법을 배웠습니다. 이 시스템은 방대한 미지의 풀(pool) 속에서 '좋은' 표적을 찾는 과정으로 문제를 취급하며, 아직 테스트되지 않았다고 해서 그것이 반드시 나쁜 후보라는 뜻은 아니라는 점을 인정하는 학습 전략을 사용합니다.
결과에 따르면, 바포머는 이미 검증된 약물 표적과 그렇지 않은 유전자를 놀라운 정확도로 구별할 수 있습니다. 잘 알려진 단백질 가족부터 더 생소한 후보군에 이르기까지 세 가지 서로 다른 도전 과제 세트에 대해 테스트했을 때, 이 시스템은 실제 약물 표적들을 일관되게 상위 목록에 배치했습니다. 규제 기관에 의해 아직 승인되지 않은 표적들을 포함한 가장 어려운 테스트에서, 바포머는 이전 방식들보다 상당한 차이로 성능을 앞질렀으며, 검토한 20개의 유전자당 거의 2개의 추가적인 정답 표적을 식별해 냈습니다. 결정적으로, 이 시스템은 단순히 데이터를 암기한 것이 아니라, 네 가지 혈통 그룹 모두에서 강력한 후보로 남는 표적들을 우선순위에 두는 법을 배웠습니다. 이는 이 표적들에 대한 유전적 근거가 견고하며 특정 인구 집단의 유전적 배경에 의pe하지 않는다는 것을 시사하며, 전 세계 인구를 대상으로 약물 개발의 위험을 줄일 수 있는 방법을 제시합니다.
전체 유전자를 식별하는 것을 넘어, 이 시스템은 개별 DNA 변화에 대해서도 점수를 매깁니다. 영국계 방글라데시인 및 파키스탄인 코호트를 대상으로 한 테스트에서, 모델은 해당 변이를 보유한 대다수 개인에 대해 알려진 질병 유발 변이들을 상위 20위 후보 안에 성공적으로 배치했습니다. 이러한 특정 유해 변이를 정확히 짚어내는 능력은 유전적 차이가 개인의 질병에 어떻게 기여하는지 이해하는 데 매우 중요합니다. 연구진은 모델의 점수를 기존 방식들과 결합했을 때 유해 변이를 식별하는 능력이 향상된다는 것을 발견했으며, 이는 이 새로운 시스템이 다른 도구들이 놓치는 독특한 정보를 포착하고 있음을 시사합니다. 이 모델이 임상 시험의 성공을 보장하는 수정구슬은 아닙니다. 왜냐나 임상 시험은 설계나 상업적 생존 가능성과 같이 유전학 이외의 많은 요인에 달려 있기 때문입니다. 하지만 이 모델은 어떤 유전자와 변립을 먼저 추적할 가치가 있는지 결정하는 데 있어 강력하고 통합적인 토대를 제공합니다.
이 연구는 약물 발견에 있어 더 포용적이고 정밀한 접근 방식으로의 전환을 나타냅니다. 다양한 인구 집단을 통해 학습하고 유전적 변이의 복잡한 지형으로부터 직접 학습함으로써, 바포머는 모든 배경의 사람들에게 효과가 있을 가능성이 높은 치료 표적을 찾는 방법을 제공합니다. 연구진은 이 시스템을 오픈 소스 도구로 공개하여, 다른 과학자들이 전체 인간 게놈에 걸쳐 표적과 변이를 우선순위화하는 데 사용할 수 있도록 했습니다. 이러한 접근 방식은 단순히 새로운 약물을 찾을 확률을 높이는 것뿐만 아니라, 발견된 약물이 인류의 일부만이 아닌 전체 인류에게 유효하고 안전하도록 보장하는 데 도움을 줍니다.
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