Population-scale drug target and variant prioritization with Varformer
Varformer is een nieuw multimodale transformer-model dat gebruikmaakt van positive-unlabeled learning en cross-modale aandacht om variant- en genniveau-kenmerken te integreren, waarmee het een state-of-the-art prestatie bereikt in het prioriteren van zowel medicijn-targets als pathogene varianten over diverse genetische afstammingsgroepen heen.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Het vinden van het juiste doelwit voor een nieuw medicijn is een van de moeilijkste onderdelen van de medicijnontwikkeling. Wetenschappers moeten een specifiek eiwit in het lichaam identificeren dat, indien geblokkeerd of versterkt, een ziekte kan behandelen zonder schade te veroorzaken. Decennialang hebben onderzoekers vertrouwd op menselijke genetica om deze zoektocht te sturen, waarbij ze zochten naar natuurlijke variaties in ons DNA die mensen beschermen tegen ziekte of hen er juist vatbaar voor maken. Echter, de meeste van deze genetische studies hebben zich zwaar geconcentreerd op mensen met een Europese afkomst. Dit creëert een blinde vlek, omdat de genetische samenstelling van een persoon uit Zuid-Azië, Afrika of de Amerika's aanzienlijk kan verschillen, wat betekent dat een medicijn dat werkt voor de ene groep, kan falen of bijwerkingen kan veroorzaken bij een andere. Bovendien hebben bestaande computermodellen vaak moeite met het aanpakken van de enorme complexiteit van deze genetische verschillen, omdat ze duizenden individuele DNA-veranderingen meestal reduceren tot één vereenvoudigde samenvatting per gen. Deze aanpak loopt het risico de subtiele, gevarieerde patronen te missen die er werkelijk toe doen voor de vraag of een gen een veilig en effectief doelwit is voor een nieuwe therapie.
Een team van onderzoekers heeft een nieuw kunstmatige intelligentie-systeem ontwikkeld genaamd Varformer om deze problemen op te lossen. In plaats van de gegevens te vereenvoudigen, leert dit systeem direct van de ruwe, complexe patronen van genetische variatie die aanwezig zijn in diverse menselijke populaties. De onderzoekers trainden het model met genetische gegevens van vier belangrijke groepen: mensen met een Zuid-Aziatische, Afrikaanse, gemengde Amerikaanse en niet-Finse Europese afkomst. Door de computer miljoenen specifieke DNA-veranderingen, bekend als missense-varianten, te voeren, samen met informatie over hoe genen functioneren en waar ze actief zijn in het lichaam, leerde Varformer de kenmerken van succesvolle therapeutische doelwitten te herkennen. Het systeem behandelt het probleem als een zoektocht naar de "goede" doelwitten binnen een enorme vijver van onbekenden, met behulp van een leerstrategie die erkent dat het feit dat een gen nog niet is getest, niet betekent dat het een slechte kandidaat is.
De resultaten laten zien dat Varformer met opmerkelijke nauwkeurigheid onderscheid kan maken tussen genen die al gevalideerd zijn als therapeutische doelwitten en genen die dat niet zijn. Bij het testen op drie verschillende sets uitdagingen, variërend van bekende eiwitfamilies tot meer obscure kandidaten, plaatste het systeem ware therapeutische doelwitten consequent bovenaan zijn lijst. Bij de moeilijkste test, die betrekking had op doelwitten die nog niet door regelgevende instanties waren goedgekeurd, presteerde Varformer aanzienlijk beter dan eerdere methoden, waarbij het bijna twee extra correcte doelwitten identificeerde voor elke twintig onderzochte genen. Cruciaal was dat het systeem de gegevens niet alleen uit het hoofd leerde; het leerde prioriteit te geven aan doelwitten die sterke kandidaten bleven over alle vier de afstammingsgroepen heen. Dit suggereert dat de genetische ondersteuning voor deze doelwitten robuust is en niet afhankelijk is van de specifieke genetische achtergrond van één populatie, wat een manier biedt om de risico's van medicijnontwikkeling voor een wereldwijd publiek te verkleinen.
Naast het identificeren van volledige genen, scoort het systeem ook individuele DNA-veranderingen. In een test met een cohort van Britse Bengalen en Pakistaanse deelnemers slaagde het model erin om bekende ziekteveroorzakende varianten binnen de top twintig kandidaten te plaatsen voor de meerderheid van de individuen die deze varianten dragen. Dit vermogen om specifieke schadelijke mutaties aan te wijzen, is essentieel voor het begrijpen van hoe genetische verschillen bijdragen aan ziekte bij individuen. De onderzoekers ontdekten dat het combineren van de scores van het model met bestaande methoden het vermogen om schadelijke varianten te identificeren verbeterde, wat suggereert dat het nieuwe systeem unieke informatie vastlegt die andere tools missen. Hoewel het model geen kristallen bol is die garandeert dat een medicijn zal slagen in klinische studies — aangezien klinische studies afhangen van vele factoren buiten de genetica om, zoals het ontwerp van de studie en commerciële levensvatbaarheid — biedt het een krachtig, verenigd fundament voor de beslissing welke genen en varianten het eerst de moeite waard zijn om te onderzoeken.
Het werk vertegenwoordigt een verschuiving naar een meer inclusieve en precieze benadering van medicijnontwikkeling. Door te trainen op diverse populaties en direct te leren van het complexe landschap van genetische variatie, biedt Varformer een manier om therapeutische doelwitten te vinden die waarschijnlijk zullen werken voor mensen van alle achtergronden. De onderzoekers hebben het systeem beschikbaar gesteld als een open-source tool, waardoor andere wetenschappers het kunnen gebruiken om doelwitten en varianten over het gehele menselijke genoom te prioriteren. Deze aanpak verbetert niet alleen de kans op het vinden van een nieuw medicijn; het helpt ook te garanderen dat de gevonden medicijnen relevant en veilig zijn voor de gehele menselijke populatie, en niet slechts voor een fractie daarvan.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.