Quantifying the genetic separability of disease subtypes

ليست العديد من الأمراض حالات موحدة وبسيطة، بل هي مجموعات من الأنواع الفرعية المختلفة، تماماً كما يمكن لوصف "الصداع" أن يشير إلى صداع توتري، أو شقيقة (صداع نصفي)، أو صداع عنقودي. غالباً ما يصنف الأطباء هذه الأنواع الفرعية بناءً على الأعراض، أو مكان ظهور المرض في الجسم، أو كيفية استجابة المريض للعلاج. وتكتسب هذه التمايزات أهمية بالغة لأنها يمكن أن توجه التوقعات المرضية وخيارات العلاج. ومع ذلك، فإن أعراض المريض لا تكشف دائماً عن نوعه الفرعي بدقة، وأحياناً قد يؤدي التصنيف الخاطئ إلى تأخير تقديم الرعاية المناسبة. لطالما تساءل العلماء عما إذا كانت الوراثة يمكن أن تساعد في فرز هذه الأنواع الفرعية. وبما أن كل شخص يحمل مجموعة فريدة من التعليمات الجينية التي تؤثر على خطر إصابته بالمرض، فمن المنطقي أن تبدو الملفات الجينية للأشخاص المصابين بأنواع فرعية مختلفة مختلفة أيضاً. والسؤال المركزي هو ما إذا كانت هذه الاختلافات الجينية قوية بما يكفي للتمييز بين نوع فرعي وآخر بشكل موثوق، أم أن الأنواع الفرعية متشابهة جينياً لدرجة أن حمضها النووي يقدم مساعدة ضئيلة في التمييز بينها.

لقد طور فريق من الباحثين أداة إحصائية جديدة للإجابة على هذا السؤال، متجاوزين مجرد المقارنات البسيطة لقياس الإمكانات الحقيقية للوراثة في فصل الأنواع الفرعية للمرض. وقد أطلقوا على طريقتهم اسم "GenSep". وبدلاً من مجرد اختبار مدى فعالية الاختبارات الجينية الحالية، تحسب أداة "GenSep" حداً أقصى نظرياً: وهو أفضل تمييز يمكن تحقيقه على الإطلاق إذا عرف العلماء الخطر الجيني الدقيق لكل شخص دون أي خطأ. يعمل هذا الحد النظري كـ "سقف". ومن خلال مقارنة هذا السقف بأداء أدوات التنبؤ الجيني الحالية، يمكن للباحثين تحديد ما إذا كانت المشكلة تكمن في أن الأنواع الفرعية متشابهة جوهرياً لدرجة تمنع الفصل بينها جينياً، أم أن الأدوات الحالية ببساطة ليست جيدة بما يكفي بعد.

طبق الباحثون هذا الإطار على ثمانية عشر زوجاً من الأنواع الفرعية للأمراض باستخدام بيانات من "UK Biobank"، وهي قاعدة بيانات طبية ضخمة تحتوي على معلومات جينية وصحية لمئات الآلاف من المتطوعين. وقد نظروا في أزواج تتراوح من النوع الأول والنوع الثاني من مرض السكري إلى أشكال مختلفة من أمراض الأمعاء الالتهابية واضطرابات الغدة الدرقية. ولكل زوج، قاموا أولاً بحساب السقف الجيني. وأظهرت النتوة أن السقف كان مرتفعاً للغاية بالنسبة للعديد من الأنواع الفرعية. فعلى سبيل المثال، كان الفرق الجيني بين النوع الأول والنوع الثاني من السكري متميزاً للغاية لدرجة أنه، من الناحية النظرية، يمكن لاختبار جيني مثالي أن يفصل بينهما بدقة شبه كاملة. وبالمثل، أظهرت الملفات الجينية لقصور الغدة الدرقية وفرط نشاط الغدة الدرقية، وكذلك داء كرون والتهاب القولون التقرحي، تمايزاً قوياً جداً. وفي هذه الحالات، تدعم الوراثة بوضوح التمييز السريري بين الأنواع الفرعية.

ومع ذلك، عندما اختبر الباحثون أدوات التنبؤ الجيني الفعلية المتاحة حالياً، كانت النتائج مغايرة تماماً. هذه الأدوات، المعروفة باسم درجات المخاطر متعددة الجينات، تجمع تأثيرات آلاف المتغيرات الجينية لتقدير خطر الشخص. وفي الممارسة العملية، كان أداء هذه الدرجات ضعيفاً في التمييز بين الأنواع الفرعية. وعبر الأزواج الثمانية عشر، حققت أفضل الأدوات الحالية دقة وسيطة لم تكن أفضل بكثير من التخمين العشوائي. وبينما كان السقف النظري للفصل بين النوع الأول والنوع الثاني من السكري شبه مثالي، لم تتمكن الأدوات الفعلية من استعادة سوى جزء ضئيل من تلك الإمكانات. وفي الواقع، بالنسبة لمعظم الأزواج الثمانية عشر، استعادت الأدوات الحالية أقل من خمسة بالمائة من الفصل الجيني الموجود نظرياً. ويكشف هذا الفارق أن الأنواع الفرعية غالباً ما تكون متميزة جينياً بما يكفي للتمييز بينها، لكن طرقنا الحالية ليست دقيقة بما يكفي للقيام بذلك بعد.

كما بحثت الدراسة فيما إذا كان استخدام مجموعات بيانات أكبر لبناء هذه الأدوات الجينية سيحل المشكلة. واختبر الباحثون أدوات تم تدريبها على بيانات من دراسات كبيرة أخرى، بما في ذلك مشروع "FinnGen" في فنلندا واتحادات دولية ضخمة تضم مئات الآلاف من المشاركين. ومن المثير للدهشة أنه على الرغم من أن هذه المجموعات الخارجية كانت أكبر بمعدل مرتين إلى أربع مرات من البيانات المستخدمة لتدريب الأدوات الداخلية، إلا أنها لم تؤدِ إلى تحسين كبير في القدرة على التمييز بين الأنواع الفرعية. لم تترجم أحجام العينات الأكبر إلى تمييز أفضل. وهذا يشير إلى أن مجرد إضافة المزيد من البيانات ليس الحل الكامل؛ إذ قد تحتاج الأدوات نفسها إلى تحسينات جوهرية، أو قد تكون الإشارات الجينية أصعب في الالتقاط مما كان متوقعاً بسبب الاختلافات في كيفية تباين الأنماط الجينية عبر المجموعات السكانية.

ولفهم مدى كبر حجم الدراسات التي ستكون مطلوبة للوصول إلى الحدود النظرية، أجرى الباحثون عمليات محاكاة للتنبؤ بالأداء المستقبلي. وبالنسبة للأزواج الثلاثة ذات أعلى تمايز جيني — النوع الأول مقابل النوع الثاني من السكري، وقصور الغالية مقابل فرط نشاط الغدة الدرقية، وداء كرون مقابل التهاب القولون التقرحي — قاموا بحساب عدد المرضى المطلوب لبناء أداة يمكنها مطابقة السقف الجيني. كانت الأرقام مذهلة. فمن أجل الوصول إلى مستوى عالٍ من الدقة للنوع الأول مقابل النوع الثاني من السكري، سيحتاجون إلى حوالي 29,000 حالة تدريب لكل نوع فرعي. وبالنسبة لقصور الغدة الدرقية مقابل فرط نشاط الغدة الدرقية، قفز المتطلب إلى حوالي 161,000 حالة لكل نوع فرعي. أما بالنسبة لداء كرون مقابل التهاب القولون التقرحي، فقد اقترحت المحاكاة الحاجة إلى ما يقرب من مليوني حالة لكل نوع فرعي. تشير هذه الأرقام إلى أنه بينما توجد الإمكانات الجينية، فإن سد الفجوة بين الأداء الحالي وتلك الإمكانات سيتطلب كميات هائلة من البيانات وطرق تنبؤ أفضل على الأرجح.

وقد صمدت النتائج عندما اختبرها الباحثون في مجموعات أخرى كبيرة، مثل برنامج "All of Us" في الولايات المتحدة وبرنامج "Million Veteran Program"، الذي يضم مشاركين من أصول متنوعة. وكانت السقوف النظرية لمعظم الأنواع الفرعية متسقة عبر هذه المجموعات والأصول المختلفة، مما يشير إلى أن الفصل الجيني هو سمة بيولوجية حقيقية وليس مجرد نتاج لمجموعة بيانات معينة. ومع ذلك، كانت هناك استثناءات حيث كان لتعريف المرض دور مؤثر. فعلى سبيل المثال، بدا الفصل الجيني بين النوع الأول والنوع الثاني من السكري أقل بكثير في إحدى مجموعات البيانات لأن طريقة تسجيل المرض هناك خلطت بين النوعين الفرعيين، مما أدى إلى طمس الإشارة الجينية. وقد سلط هذا الضوء على أن كيفية تعريف المرض وتسجيله لا يقل أهمية عن الجينات نفسها.

في نهاية المطاف، يوفر هذا العمل خارطة طريق واضحة لمستقبل الطب الدقيق فيما يتعلق بأنواع الأمراض الفرعية. فهو يفصل المشكلة إلى فئتين: تلك التي تكون فيها الاختلافات الجينية صغيرة جداً بحيث لا تكون مفيدة، وتلك التي تكون فيها الاختلافات كبيرة ولكن أدواتنا ضعيفة حالياً في اكتشافها. وبالنسبة للفئة الثانية، والتي تشمل عدة أزواج من الأمراض الرئيسية، فإن المسار المستقبلي واضح. إن البنية الجينية تدعم التمييز بين هذه الأنواع الفرعية، لكن تحقيق ذلك في الممارسة العملية سيتطلب دراسات أكبر بكثير ونماذج تنبؤ أكثر تطوراً. لا تدعي الدراسة أن الاختبارات الجينية ستستبدل التشخيص السريري فوراً، لكنها تضع معياراً واقعياً. فهي تظهر أنه بالنسبة لبعض الحالات، المخطط الجيني جاهز للقراءة، لكننا فقط بحاجة إلى قراء أفضل.