Quantifying the genetic separability of disease subtypes

Muitas doenças não são condições únicas e uniformes, mas sim coleções de diferentes subtipos, de forma muito semelhante a como "dor de cabeça" pode descrever uma cefaleia tensional, uma enxaqueca ou uma cefaleia em salvas. Os médicos frequentemente classificam esses subtipos com base nos sintomas, onde a doença aparece no corpo ou em como um paciente responde ao tratamento. Essas distinções são importantes porque podem guiar o prognóstico e as escolhas de tratamento. No entanto, os sintomas de um paciente nem sempre revelam seu subtipo específico com clareza e, às vezes, uma classificação incorreta pode atrasar o cuidado adequado. Cientistas há muito se perguntam se a genética poderia ajudar a separar esses subtipos. Como cada pessoa carrega um conjunto único de instruções genéticas que influenciam seu risco de doença, parece lógico que os perfis genéticos de pessoas com diferentes subtipos possam parecer distintos. A questão central é se essas diferenças genéticas são fortes o suficiente para distinguir confiavelmente um subtipo de outro, ou se os subtipos são tão geneticamente semelhantes que o DNA oferece pouca ajuda na distinção.

Uma equipe de pesquisadores desenvolveu uma nova ferramenta estatística para responder a essa pergunta, indo além de simples comparações para medir o verdadeiro potencial da genética para separar subtipos de doenças. Eles chamam seu método de GenSep. Em vez de apenas testar o quão bem funcionam os testes genéticos atuais, o GenSep calcula um máximo teórico: a melhor discriminação que poderia ser alcançada se os cientistas soubessem o risco genético exato de cada pessoa sem qualquer erro. Esse limite teórico atua como um teto. Ao comparar esse teto com o desempenho das ferramentas de previsão genética existentes, os pesquisadores podem determinar se o problema é que os subtipos são fundamentalmente muito semelhantes para serem separados pela genética, ou se as ferramentas atuais são simplesmente não boas o suficiente ainda.

Os pesquisadores aplicaram essa estrutura a dezoito pares de subtipos de doenças usando dados do UK Biobank, um enorme banco de dados médico contendo informações genéticas e de saúde de centenas de milhares de voluntários. Eles examinaram pares que iam de diabetes tipo 1 e tipo 2 a diferentes formas de doença inflamatória intestinal e distúrbios da tireoide. Para cada par, eles primeiro calcularam o teto genético. Os resultados mostraram que, para muitos subtipos, o teto era bastante alto. Por exemplo, a diferença genética entre o diabetes tipo 1 e o tipo 2 era tão distinta que, em teoria, um teste genético perfeito poderia separá-los com precisão quase perfeita. Da mesma forma, os perfis genéticos para hipotireoidismo e hipertireoidismo, bem como para a doença de Crohn e a colite ulcerativa, mostraram uma separação muito forte. Nesses casos, a genética claramente apoia a distinção clínica entre os subtipos.

No entanto, quando os pesquisadores testaram as ferramentas de previsão genética atualmente disponíveis, os resultados foram drasticamente diferentes. Essas ferramentas, conhecidas como escores de risco poligênico, agregam os efeitos de milhares de variantes genéticas para estimar o risco de uma pessoa. Na prática, esses escores tiveram um desempenho ruim na distinção dos subtipos. Entre os dezoito pares, as melhores ferramentas atuais alcançaram uma precisão mediana que era pouco melhor do que o acaso. Embora o teto teórico para separar o diabetes tipo 1 e o tipo 2 fosse quase perfeito, as ferramentas reais conseguiram capturar apenas uma fração minúscula desse potencial. De fato, para a maioria dos dezoito pares, as ferramentas atuais recuperaram menos de cinco por cento da separação genética que teoricamente existe. Essa lacuna revela que os subtipos são frequentemente geneticamente distintos o suficiente para serem diferenciados, mas nossos métodos atuais ainda não são precisos o suficiente para fazê-lo.

O estudo também investigou se o uso de conjuntos de dados maiores para construir essas ferramentas genéticas resolveria o problema. Os pesquisadores testaram ferramentas treinadas em outros grandes estudos, incluindo o projeto FinnGen na Finlândia e consórcios internacionais massivos com centenas de milhares de participantes. Surpreendentemente, embora esses conjuntos de dados externos fossem de duas a quatro vezes maiores do que os dados usados para treinar as ferramentas internas, eles não melhoraram significativamente a capacidade de distinguir os subtipos. Os tamanhos de amostra maiores não se traduziram em melhor discriminação. Isso sugere que simplesmente adicionar mais dados não é a solução completa; as próprias ferramentas podem precisar de melhorias fundamentais, ou os sinais genéticos podem ser mais difíceis de capturar do que o antecipado devido a diferenças em como os padrões genéticos variam entre as populações.

Para entender o quanto os estudos precisariam ser maiores para atingir os limites teóricos, os pesquisadores realizaram simulações para projetar o desempenho futuro. Para os três pares com a maior separação genética — diabetes tipo 1 versus tipo 2, hipotireoidismo versus hipertireoidismo e doença de Crohn versus colite ulcerativa — eles calcularam o número de pacientes necessários para construir uma ferramenta que pudesse corresponder ao teto genético. Os números foram impressionantes. Para atingir um alto nível de precisão para o diabetes tipo 1 versus tipo 2, seriam necessários aproximadamente 29.000 casos de treinamento para cada subtipo. Para o hipotireoidismo versus o hipertireoidismo, o requisito saltou para cerca de 161.000 casos por subtipo. Para a doença de Crohn versus a colite ulcerativa, a simulação sugeriu a necessidade de quase dois milhões de casos por subtipo. Esses números indicam que, embora o potencial genético exista, preencher a lacuna entre o desempenho atual e esse potencial exigirá quantidades enormes de dados e, provavelmente, melhores métodos de previsão.

Os achados se mantiveram quando os pesquisadores os testaram em outras coortes grandes, como o programa All of Us nos Estados Unidos e o Million Veteran Program, que inclui participantes de diversas ancestralidades. Os tetos teóricos para a maioria dos subtipos foram consistentes através desses diferentes grupos e ancestralidades, sugerindo que a separação genética é um traço biológico real e não um artefato de um conjunto de dados específico. No entanto, houve exceções onde a definição da doença importava. Por exemplo, a separação genética entre o diabetes tipo 1 e o tipo 2 pareceu muito menor em um conjunto de dados porque a forma como a doença foi registrada misturou os dois subtipos, obscurecendo o sinal genético. Isso destacou que como uma doença é definida e registrada é tão crítico quanto a própria genética.

Em última análise, este trabalho fornece um mapa claro para o futuro da medicina de precisão em relação aos subtipos de doenças. Ele separa o problema em duas categorias: aquelas em que as diferenças genéticas são pequenas demais para serem úteis, e aquelas em que as diferenças são grandes, mas nossas ferramentas são atualmente fracas demais para detectá-las. Para este último grupo, que inclui vários pares de doenças importantes, o caminho a seguir é claro. A arquitetura genética apoia a distinção desses subtipos, mas alcançar isso na prática exigirá estudos muito maiores e modelos de previsão mais sofisticados. O estudo não afirma que o teste genético substituirá imediatamente o diagnóstico clínico, mas estabelece um marco realista. Ele mostra que, para algumas condições, o projeto genético está pronto para ser lido; nós apenas precisamos de leitores melhores.