Quantifying the genetic separability of disease subtypes

Viele Krankheiten sind keine einzelnen, einheitlichen Zustände, sondern vielmehr Sammlungen verschiedener Subtypen, ganz ähnlich wie der Begriff „Kopfschmerz“ eine Spannungskopfschmerz, eine Migräne oder eine Cluster-Kopfschmerz beschreiben kann. Ärzte klassifizieren diese Subtypen oft anhand von Symptomen, dem Ort des Auftretens der Krankheit im Körper oder der Reaktion eines Patienten auf eine Behandlung. Diese Unterscheidungen sind wichtig, da sie den Ausblick auf die Prognose und die Wahl der Behandlung leiten können. Die Symptome eines Patienten lassen jedoch nicht immer klar auf seinen spezifischen Subtyp schließen, und manchmal kann eine falsche Klassifizierung die richtige Versorgung verzögern. Wissenschaftler fragen sich schon lange, ob die Genetik helfen könnte, diese Subtypen voneinander zu unterscheiden. Da jeder Mensch einen einzigartigen Satz genetischer Anweisungen trägt, der sein Risiko für Krankheiten beeinflusst, erscheint es logisch, dass die genetischen Profile von Menschen mit unterschiedlichen Subtypen auch unterschiedlich aussehen könnten. Die zentrale Frage ist, ob diese genetischen Unterschiede stark genug sind, um einen Subtyp zuverlässig von einem anderen zu unterscheiden, oder ob die Subtypen genetisch so ähnlich sind, dass ihre DNA kaum Hilfe bei der Unterscheidung bietet.

Ein Forschungsteam hat ein neues statistisches Werkzeug entwickelt, um diese Frage zu beantworten, indem es über einfache Vergleiche hinausgeht und das wahre Potenzial der Genetik zur Trennung von Krankheitssubtypen misst. Sie nennen ihre Methode GenSep. Anstatt nur zu testen, wie gut aktuelle Gentests funktionieren, berechnet GenSep ein theoretisches Maximum: die bestmögliche Diskriminierung, die jemals erreicht werden könnte, wenn die Wissenschaftler das exakte genetische Risiko für jede einzelne Person ohne jegliche Fehler kennen würden. Diese theoretische Grenze fungiert als Decke. Indem sie diese Decke mit der Leistung bestehender genetischer Vorhersagewerkzeuge vergleichen, können die Forscher feststellen, ob das Problem darin liegt, dass die Subtypen grundlegend zu ähnlich sind, um durch Genetik getrennt werden zu können, oder ob die aktuellen Werkzeuge einfach noch nicht gut genug sind.

Die Forscher wandten diesen Rahmen auf achtzehn Paare von Krankheitssubtypen unter Verwendung von Daten aus der UK Biobank an, einer massiven medizinischen Datenbank, die genetische und gesundheitliche Informationen von Hunderttausenden von Freiwilligen enthält. Sie untersuchten Paare, die von Typ-1- und Typ-2-Diabetes bis hin zu verschiedenen Formen von entzündlichen Darmerkrankungen und Schilddrüsenerkrankungen reichten. Für jedes Paar berechneten sie zuerst die genetische Decke. Die Ergebnisse zeigten, dass die Decke für viele Subtypen recht hoch war. Beispielsweise war der genetische Unterschied zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetes so deutlich, dass ein perfekter Gentest sie in der Theorie mit nahezu perfekter Genauigkeit trennen könnte. Ähnlich zeigten die genetischen Profile für Hypothyreose und Hyperthyreose sowie Crohn und Colitis ulcerosa eine sehr starke Trennung. In diesen Fällen stützt die Genetik die klinische Unterscheidung der Subtypen eindeutig.

Als die Forscher jedoch die tatsächlich verfügbaren genetischen Vorhersagewerkzeuge testeten, waren die Ergebnisse drastisch anders. Diese Werkzeuge, bekannt als polygene Risiko-Scores, aggregieren die Effekte von tausenden genetischen Varianten, um das Risiko einer Person abzuschätzen. In der Praxis schnitten diese Scores schlecht bei der Unterscheidung der Subtypen ab. Über die achtzehn Paare hinweg erreichten die besten aktuellen Werkzeuge eine mediane Genauigkeit, die kaum besser als Raten war. Während die theoretische Decke für die Trennung von Typ-1- und Typ-2-Diabetes nahezu perfekt war, schafften es die tatsächlichen Werkzeuge nur, einen winzigen Bruchteil dieses Potenzials zu erfassen. Tatsächlich stellten die aktuellen Werkzeuge für die meisten der achtzehn Paare weniger als fünf Prozent der genetischen Trennung wieder her, die theoretisch existiert. Diese Lücke zeigt, dass die Subtypen oft genetisch verschieden genug sind, um unterschieden zu werden, aber unsere derzeitigen Methoden noch nicht präzise genug sind, um dies zu tun.

Die Studie untersuchte auch, ob die Verwendung größerer Datensätze zum Aufbau dieser genetischen Werkzeuge das Problem lösen würde. Die Forscher testeten Werkzeuge, die auf Daten aus anderen großen Studien trainiert wurden, einschließlich des FinnGen-Projekts in Finnland und massiver internationaler Konsortien mit Hunderttausenden von Teilnehmern. Überraschenderweise verbesserten diese externen Datensätze, obwohl sie zwei- bis viermal größer waren als die für das Training der internen Werkzeuge verwendeten Daten, die Fähigkeit zur Unterscheidung der Subtypen nicht signifikant. Die größeren Stichproben führten nicht zu einer besseren Diskriminierung. Dies deutet darauf an, dass das bloße Hinzufügen von mehr Daten nicht die vollständige Lösung ist; die Werkzeuge selbst müssen möglicherweise grundlegend verbessert werden, oder die genetischen Signale sind aufgrund der Unterschiede in der Art und Weise, wie genetische Muster in verschiedenen Populationen variieren, schwieriger zu erfassen.

Um zu verstehen, wie viel größer die Studien sein müssten, um die theoretischen Grenzen zu erreichen, führten die Forscher Simulationen durch, um die zukünftige Leistung zu projizieren. Für die drei Paare mit der höchsten genetischen Trennung – Typ-1- versus Typ-2-Diabetes, Hypothyreose versus Hyperthyreose und Crohn versus Colitis ulcerosa – berechneten sie die Anzahl der Patienten, die erforderlich wären, um ein Werkzeug zu bauen, das die genetische Decke erreicht. Die Zahlen waren atemberaubend. Um ein hohes Maß an Genauigkeit für Typ-1- versus Typ-2-Diabetes zu erreichen, bräuchte man etwa 29.000 Trainingsfälle pro Subtyp. Für Hypothyreose versus Hyperthyreose sprang die Anforderung auf etwa 161.000 Fälle pro Subtyp. Für Crohn und Colitis ulcerosa legte die Simulation einen Bedarf von fast zwei Millionen Fällen pro Subtyp nahe. Diese Zahlen verdeutlichen, dass zwar das genetische Potenzial existiert, das Überbrücken der Lücke zwischen der aktuellen Leistung und diesem Potenzial jedoch enorme Mengen an Daten und wahrscheinlich bessere Vorhersagemethoden erfordern wird.

Die Ergebnisse hielten auch der Überprüfung in anderen großen Kohorten stand, wie etwa dem All of Us-Programm in den USA und dem Million Veteran Program, das Teilnehmer unterschiedlicher Abstammung umfasst. Die theoretischen Decken für die meisten Subtypen waren über diese verschiedenen Gruppen und Abstammungen hinweg konsistent, was darauf hindeutet, dass die genetische Trennung ein reales biologisches Merkmal ist und kein Artefakt eines spezifischen Datensatzes. Es gab jedoch Ausnahmen, bei denen die Definition der Krankheit entscheidend war. Beispielsweise erschien die genetische Trennung zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetes in einem Datensatz viel niedriger, weil die Art und Weise, wie die Krankheit dort erfasst wurde, die beiden Subtypen vermischte und das genetische Signal verwässerte. Dies verdeutlichte, dass die Definition und Erfassung einer Krankheit ebenso kritisch ist wie die Genetik selbst.

Letztendlich liefert diese Arbeit eine klare Landkarte für die Zukunft der Präzisionsmedizin in Bezug auf Krankheitssubtypen. Sie unterteilt das Problem in zwei Kategorien: jene, bei denen die genetischen Unterschiede zu gering sind, um nützlich zu sein, und jene, bei denen die Unterschiede groß, aber unsere Werkzeuge derzeit zu schwach sind, um sie zu erkennen. Für letztere Gruppe, zu der mehrere bedeutende Krankheitspaare gehören, ist der Weg nach vorn klar. Die genetische Architektur unterstützt die Unterscheidung dieser Subtypen, aber das in der Praxis zu erreichen, wird viel größere Studien und anspruchsvollere Vorhersagemodelle erfordern. Die Studie behauptet nicht, dass Gentests den klinischen Diagnoseprozess sofort ersetzen werden, aber sie etabliert einen realistischen Maßstab. Sie zeigt, dass für einige Zustände der genetische Bauplan bereit ist, gelesen zu werden – wir brauchen nur bessere Leser.