Quantifying the genetic separability of disease subtypes

Molte malattie non sono condizioni singole e uniformi, ma piuttosto collezioni di diversi sottotipi, proprio come il termine "mal di testa" può descrivere una cefalea tensiva, un'emicrania o un mal di testa a grappolo. I medici spesso classificano questi sottotipi in base ai sintomi, a dove la malattia si manifesta nel corpo, o a come un paziente risponde al trattamento. Queste distinzioni sono importanti perché possono guidare la prognosi e le scelte terapeutiche. Tuttavia, i sintomi di un paziente non sempre rivelano chiaramente il suo sottotipo specifico e, a volte, una classificazione errata può ritardare l'assistenza corretta. Gli scienziati si chiedono da tempo se la genetica possa aiutare a distinguere questi sottotipi. Poiché ogni persona possiede un insieme unico di istruzioni genetiche che influenzano il suo rischio di malattia, sembra logico che i profili genetici di persone con sottotipi diversi possano apparire differenti. La questione centrale è se queste differenze genetiche siano abbastanza forti da distinguere in modo affidabile un sottotipo dall'altro, o se i sottotipi siano così geneticamente simili che il loro DNA offra poco aiuto nella distinzione.

Un team di ricercatori ha sviluppato un nuovo strumento statistico per rispondere a questa domanda, andando oltre i semplici confronti per misurare il vero potenziale della genetica nel separare i sottotipi di malattie. Chiamano il loro metodo GenSep. Invece di testare solo quanto bene funzionino gli attuali test genetici, GenSep calcola un massimo teorico: la migliore discriminazione che si potrebbe mai ottenere se gli scienziati conoscessero l'esatto rischio genetico per ogni singola persona senza alcun errore. Questo limite teorico funge da soffitto. Confrontando questo soffitto con le prestazioni degli attuali strumenti di predizione genetica, i ricercatori possono determinare se il problema sia che i sottotipi siano fondamentalmente troppo simili per essere separati dalla genetica, o se gli strumenti attuali siano semplicemente non ancora abbastanza validi.

I ricercatori hanno applicato questo quadro a diciotto coppie di sottotipi di malattie utilizzando i dati della UK Biobank, un enorme database medico che contiene informazioni genetiche e sanitarie di centinaia di migliaia di volontari. Hanno esaminato coppie che vanno dal diabete di tipo 1 e tipo 2 a diverse forme di malattia infiammatoria intestinale e disturbi della tiroide. Per ogni coppia, hanno prima calcolato il soffitto genetico. I risultati hanno mostrato che per molti sottotipi, il soffitto era piuttosto alto. Ad esempio, la differenza genetica tra il diabete di tipo 1 e di tipo 2 era così distinta che, in teoria, un test genetico perfetto potrebbe separarli con un'accuratezza quasi perfetta. Allo stesso modo, i profili genetici per l'ipotiroidismo e l'ipertiroidismo, nonché la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, mostravano una separazione molto forte. In questi casi, la genetica supporta chiaramente la distinzione clinica tra i sottotipi.

Tuttove, quando i ricercatori hanno testato gli attuali strumenti di predizione genetica disponibili, i risultati sono stati drasticamente diversi. Questi strumenti, noti come punteggi di rischio poligenico, aggregano gli effetti di migliaia di varianti genetiche per stimare il rischio di una persona. In pratica, questi punteggi performavano scarsamente nel distinguere i sottotipi. Attraverso le diciotto coppie, i migliori strumenti attuali hanno raggiunto un'accuratezza mediana che era appena superiore al caso casuale. Mentre il soffitto teorico per separare il diabete di tipo 1 e di tipo 2 era quasi perfetto, gli strumenti effettivi riuscivano a catturare solo una minima frazione di quel potenziale. Infatti, per la maggior parte delle diciotto coppie, gli strumenti attuali recuperavano meno del cinque per cento della separazione genetica che teoricamente esiste. Questo divario rivela che i sottotipi sono spesso geneticamente distinti abbastanza da essere differenziati, ma i nostri attuali metodi non sono ancora abbastanza precisi per farlo.

Lo studio ha anche indagato se l'utilizzo di dataset più ampi per costruire questi strumenti genetici avrebbe risolto il problema. I ricercatori hanno testato strumenti addestrati su altri grandi studi, inclusi il progetto FinnGen in Finlandia e massicci consorzi internazionali con centinaia di migliaia di partecipanti. Sorprendentemente, nonostante questi dataset esterni fossero da due a quattro volte più grandi dei dati utilizzati per addestrare gli strumenti interni, non hanno migliorato significativamente la capacità di distinguere i sottotipi. I campioni più ampi non si sono tradotti in una migliore discriminazione. Ciò suggerisce che aggiungere semplicemente più dati non è la soluzione completa; gli strumenti stessi potrebbero aver bisogno di miglioramenti fondamentali, oppure i segnali genetici potrebbero essere più difficili da catturare di quanto anticipato a causa delle differenze nel modo in cui i pattern genetici variano tra le popolazioni.

Per capire quanto grandi dovrebbero essere gli studi per raggiungere i limiti teorici, i ricercatori hanno eseguito simulazioni per proiettare le prestazioni future. Per le tre coppie con la più alta separazione genetica — diabete di tipo 1 rispetto al tipo 2, ipotiroidismo rispetto all'ipertiroidismo e malattia di Crohn rispetto alla colite ulcerosa — hanno calcolato il numero di pazienti necessari per costruire uno strumento che potesse eguagliare il soffitto genetico. Le cifre sono impressionanti. Per raggiungere un alto livello di accuratezza per il diabete di tipo 1 rispetto al tipo 2, sarebbero necessari circa 29.000 casi di addestramento per ciascun sottotipo. Per l'ipotiroidismo rispetto all'ipertiroidismo, il requisito è salito a circa 161.000 casi per sottotipo. Per la malattia di Crohn rispetto alla colite ulcerosa, la simulazione ha suggerito la necessità di quasi due milioni di casi per sottotipo. Queste figure indicano che, sebbene il potenziale genetico esista, colmare il divario tra le prestazioni attuali e quel potenziale richiederà enormi quantità di dati e probabilmente metodi di predizione migliori.

I risultati sono rimasti validi quando i ricercatori li hanno testati in altre coorti ampie, come il programma All of Us negli Stati Uniti e il Million Veteran Program, che include partecipanti di diversa ascendenza. I soffitti teorici per la maggior parte dei sottotipi erano coerenti tra questi diversi gruppi e ascendenze, suggerendo che la separazione genetica sia una reale caratteristica biologica piuttosto che un artefatto di un dataset specifico. Tuttavia, vi sono state eccezioni in cui la definizione della malattia è stata determinante. Ad esempio, la separazione genetica tra il diabete di tipo 1 e di tipo 2 appariva molto più bassa in un dataset perché il modo in cui la malattia veniva registrata mescolava i due sottotipi, sfumando il segnale genetico. Ciò ha evidenziato come la definizione e la registrazione di una malattia siano tanto critiche quanto la genetica stessa.

In definitiva, questo lavoro fornisce una mappa chiara per il futuro della medicina di precisione riguardante i sottotipi di malattie. Separa il problema in due categorie: quelle in cui le differenze genetiche sono troppo piccole per essere utili, e quelle in cui le differenze sono ampie ma i nostri strumenti sono attualmente troppo deboli per rilevarle. Per questo secondo gruppo, che include diverse coppie di malattie principali, la strada da seguire è chiara. L'architettura genetica supporta la distinzione di questi sottotipi, ma riuscirvi in pratica richiederà studi molto più ampi e modelli di predizione più sofisticati. Lo studio non sostiene che il test genetico sostituirà immediatamente la diagnosi clinica, ma stabilisce un parametro di riferimento realistico. Dimostra che per alcune condizioni, il progetto genetico è pronto per essere letto, dobbiamo solo avere lettori migliori.