Quantifying the genetic separability of disease subtypes

많은 질병은 단일하고 균일한 상태가 아니라, 마치 '두통'이 긴장성 두통, 편두통, 또는 군집성 두통을 설명할 수 있는 것과 같이 서로 다른 하위 유형들의 집합체입니다. 의사들은 종종 증상이나 질병이 나타나는 신체 부위, 또는 환자가 치료에 반응하는 방식에 따라 이러한 하위 유형을 분류합니다. 이러한 구분이 중요한 이유는 예후와 치료 선택을 안내할 수 있기 때문입니다. 그러나 환자의 증상이 특정 하위 유형을 항상 명확하게 드러내는 것은 아니며, 때로는 잘못된 분류가 적절한 치료를 지연시키기도 합니다. 과학자들은 유전학이 이러한 하위 유형들을 구분하는 데 도움이 될 수 있을지 오랫동안 궁금해해 왔습니다. 모든 사람은 질병에 대한 위험도에 영향을 미치는 고유한 유전적 지침을 가지고 있으므로, 서로 다른 하위 유형을 가진 사람들의 유전적 프로필이 다르게 보일 것이라는 추론은 논리적으로 타당해 보입니다. 핵심적인 질문은 이러한 유전적 차이가 하나의 하위 유형을 다른 유형으로부터 신뢰할 수 있게 구별할 만큼 강력한가, 아니면 하위 유형들이 너무 유전적으로 유사하여 DNA가 구분에 거의 도움이 되지 않을 정도인가 하는 점입니다.

연구팀은 이 질문에 답하기 위해 단순한 비교를 넘어 유전학이 질병 하위 유형을 분리해 낼 수 있는 진정한 잠재력을 측정하는 새로운 통계적 도구를 개발했습니다. 그들은 이 방법을 GenSep이라고 부릅니다. GenSep은 단순히 현재의 유전 검사가 얼마나 잘 작동하는지를 테스트하는 대신, 모든 사람의 정확한 유전적 위험을 오류 없이 알 수 있다면 달성할 수 있는 이론적 최댓값, 즉 이론적 최대치를 계산합니다. 이 이론적 한계는 일종의 천장 역할을 합니다. 이 천장을 기존의 유전적 예측 도구의 성능과 비교함으로써, 연구자들은 문제가 하위 유형들이 근본적으로 유전적으로 구분하기에 너무 유사해서인지, 아니면 현재의 도구들이 아직 충분히 좋지 않은 것인지를 판단할 수 있습니다.

연구진은 수십만 명의 자원봉사자로부터 얻은 유전 및 건강 정보가 포함된 거대한 의료 데이터베이스인 UK 바이오뱅크(UK Biobank)의 데이터를 사용하여 18쌍의 질병 하위 유형에 이 프레임워크를 적용했습니다. 그들은 제1형 및 제2형 당뇨병부터 염증성 장질환 및 갑상선 질환의 다양한 형태에 이르기까지 여러 쌍을 살펴보았습니다. 각 쌍에 대해 연구진은 먼저 유전적 천장을 계산했습니다. 결과는 많은 하위 유형에서 이 천장이 상당히 높다는 것을 보여주었습니다. 예를 들어, 제1형과 제2형 당뇨병 사이의 유전적 차이는 매우 뚜렷하여, 이론적으로 완벽한 유전 검사를 통해 거의 완벽한 정확도로 이 둘을 구분할 수 있었습니다. 마찬가지로 갑상선 기능 저하증과 갑상선 기능 항진증, 그리고 크론병과 궤양성 대장염의 유전적 프로필도 매우 강력한 분리도를 보였습니다. 이러한 경우, 유전학은 하위 유형 간의 임상적 구분을 명확히 뒷받침합니다.

하지만 연구진이 현재 사용 가능한 실제 유전적 예측 도구들을 테스트했을 때, 결과는 극명하게 달랐습니다. 다유전자 위험 점수(polygenic risk scores)라고 알려진 이 도구들은 수천 개의 유전적 변이의 효과를 종합하여 개인의 위험도를 추정합니다. 실제로 이 점수들은 하위 유형을 구별하는 데 있어 낮은 성능을 보였습니다. 18쌍 전체에 걸쳐, 가장 우수한 현재의 도구들도 무작위 추측보다 겨우 나은 수준의 중앙값을 기록했습니다. 제1형과 제2형 당뇨병을 분리하기 위한 유전적 천장이 거의 완벽했던 것과 달리, 실제 도구들은 그 잠재력의 아주 작은 부분만을 포착해 냈습니다. 실제로 18개 쌍 대부분에서 현재의 도구들은 이론적으로 존재하는 유전적 분리 가능성의 5% 미만을 회복했습니다. 이 격차는 하위 유형들이 흔히 유전적으로 구별될 만큼 충분히 다르지만, 우리의 현재 방법들이 아직 그것을 수행할 만큼 정밀하지 못하다는 것을 드러냅니다.

연구는 더 큰 데이터셋을 사용하여 이러한 유전적 도구를 구축하는 것이 문제를 해결할 수 있을지 또한 조사했습니다. 연구진은 핀란드에서 온 FinnGen 프로젝트와 수십만 명의 참가자가 포함된 거대 국제 컨소시엄을 포함한 다른 대규모 연구를 통해 학습된 도구들을 테스트했습니다. 놀랍게도, 이러한 외부 데이터셋들이 내부 도구 학습에 사용된 데이터보다 2~4배 더 큼에도 불구하고, 하위 유형을 구별하는 능력을 유의미하게 향상시키지는 못했습니다. 표본 크기의 증가는 더 나은 식별력으로 이어지지 않았습니다. 이는 단순히 더 많은 데이터를 추가하는 것이 완전한 해결책이 아닐 수 있음을 시사하며, 도구 자체가 근본적으로 개선되어야 하거나, 인구 집단에 따라 유전적 패턴이 변하는 방식의 차이로 인해 유전적 신호를 포착하기가 예상보다 어려울 수 있음을 의미합니다.

이론적 천치에 도달하기 위해 연구가 얼마나 더 커져야 하는지 파악하기 위해, 연구진은 미래의 성능을 투영하는 시뮬레이션을 실행했습니다. 유전적 분리가 가장 높은 세 쌍—제1형 대 제2형 당뇨병, 갑상선 기능 저하증 대 갑상선 기능 항진증, 크론병 대 궤양성 대장염—에 대해, 연구진은 유전적 천치에 부합하는 도구를 구축하는 데 필요한 환자 수를 계산했습니다. 그 수치는 경이로웠습니다. 제1형과 제2형 당뇨병을 높은 정확도로 구분하기 위해서는 각 하위 유형당 약 29,000개의 훈련 사례가 필요했습니다. 갑상선 기능 저하증과 갑상선 기능 항진증의 경우, 요구량은 약 161,000개로 급증했습니다. 크론병과 궤양성 대장염의 경우, 시뮬레이션은 하위 유형당 거의 200만 개의 사례가 필요함을 시사했습니다. 이 수치들은 유전적 잠재력은 존재하지만, 현재의 성능과 그 잠재력 사이의 간극을 메우기 위해서는 엄청난 양의 데이터와 아마도 더 나은 예측 방법이 필요할 것임을 나타냅니다.

이러한 결과는 연구진이 All of Us 프로그램과 다양한 혈통의 참가자를 포함하는 Million Veteran Program과 같은 다른 대규모 코호트에서 테스트했을 때도 일관되게 나타났습니다. 대부분의 하위 유형에 대한 이론적 천치는 이러한 서로 다른 집단과 혈통 전반에서 일관되게 나타났으며, 이는 유전적 분리가 특정 데이터셋의 산물이 아니라 실제적인 생물학적 특징임을 시사합니다. 그러나 질병의 정의가 중요하게 작용하는 예외적인 경우도 있었습니다. 예를 들어, 한 데이터셋에서는 질병 기록 방식이 두 하위 유형을 혼합하여 기록했기 때문에 제1형과 제2형 당뇨병 사이의 유전적 분리도가 훨씬 낮게 나타났으며, 이는 유전적 신호를 흐릿하게 만들었습니다. 이는 질병이 어떻게 정의되고 기록되는지가 유전 자체만큼이나 중요하다는 점을 강조했습니다.

궁극적으로, 이 연구는 질병 하위 유형에 관한 정밀 의료의 미래를 위한 명확한 지도를 제공합니다. 이 연구는 문제를 두 가지 범주로 나눕니다. 유전적 차이가 너무 작아 유용하지 않은 경우와, 차이는 크지만 현재 우리의 도구가 이를 탐지하기에 너무 약한 경우입니다. 주요 질병 쌍들을 포함하는 후자의 경우, 나아갈 길은 명확합니다. 유전적 구조는 이러한 하위 유형들을 구별할 수 있도록 뒷받침하고 있지만, 이를 실제로 구현하기 위해서는 훨씬 더 큰 규모의 연구와 더 정교한 예측 모델이 필요할 것입니다. 이 연구는 유전 검사가 즉각적으로 임상 진단을 대체할 것이라고 주장하는 것이 아니라, 현실적인 벤치마크를 설정하는 것입니다. 이는 어떤 조건들에 있어서 유전적 청사진은 읽힐 준비가 되어 있으며, 단지 우리에게 더 나은 독서기가 필요할 뿐이라는 점을 보여줍니다.