Quantifying the genetic separability of disease subtypes

Muchas enfermedades no son condiciones únicas y uniformes, sino más bien colecciones de diferentes subtipos, de forma muy similar a cómo "dolor de cabeza" puede describir una cefalea tensional, una migraña o una cefalea en racimos. Los médicos suelen clasificar estos subtipos basándose en los síntomas, en dónde aparece la enfermedad en el cuerpo o en cómo responde un paciente al tratamiento. Estas distinciones son importantes porque pueden guiar el pronóstico y las opciones de tratamiento. Sin embargo, los síntomas de un paciente no siempre revelan claramente su subtipo específico y, a veces, una clasificación incorrecta puede retrasar la atención adecuada. Los científicos se han preguntado durante mucho tiempo si la genética podría ayudar a distinguir estos subtipos. Dado que cada persona posee un conjunto único de instrucciones genéticas que influyen en su riesgo de padecer una enfermedad, resulta lógico que los perfiles genéticos de las personas con diferentes subtipos puedan verse distintos. La pregunta central es si estas diferencias genéticas son lo suficientemente fuertes como para distinguir de manera fiable un subtipo de otro, o si los subtapos son tan genéticamente similares que su ADN ofrece poca ayuda para diferenciarlos.

Un equipo de investigadores ha desarrollado una nueva herramienta estadística para responder a esta pregunta, yendo más allá de las comparaciones simples para medir el verdadero potencial de la genética para separar los subtipos de enfermedades. Llaman a su método GenSep. En lugar de simplemente probar qué tan bien funcionan las pruebas genéticas actuales, GenSep calcula un máximo teórico: la mejor discriminación que podría lograrse si los científicos conocieran el riesgo genético exacto de cada persona sin ningún error. Este límite teórico actúa como un techo. Al comparar este techo con el rendimiento de las herramientas de predicción genética existentes, los investigadores pueden determinar si el problema es que los subtipos son fundamentalmente demasiado similares para ser separados por la genética, o si las herramientas actuales son simplemente no lo suficientemente buenas todavía.

Los investigadores aplicaron este marco de trabajo a dieciocho pares de subtipos de enfermedades utilizando datos del UK Biobank, una base de datos médica masiva que contiene información genética y de salud de cientos de miles de voluntarios. Analizaron pares que iban desde la diabetes tipo 1 y tipo 2 hasta diferentes formas de enfermedad inflamatoria intestinal y trastornos de la tiroides. Para cada par, primero calcularon el techo genético. Los resultados mostraron que, para muchos subtipos, el techo era bastante alto. Por ejemplo, la diferencia genética entre la diabetes tipo 1 y la tipo 2 era tan distinta que, en teoría, una prueba genética perfecta podría separarlas con una precisión casi perfecta. Del mismo modo, los perfiles genéticos para el hipotiroidismo y el hipertiroidismo, así como para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, mostraron una separación muy fuerte. En estos casos, la genética respalda claramente la distinción clínica entre los subtipos.

Sin embargo, cuando los investigadores probaron las herramientas de predicción genética disponibles actualmente, los resultados fueron radicalmente distintos. Estas herramientas, conocidas como puntuaciones de riesgo poligénico, agregan los efectos de miles de variantes genéticas para estimar el riesgo de una persona. En la práctica, estas puntuaciones funcionaron mal para distinguir los subtipos. A través de los dieciocho pares, las mejores herramientas actuales lograron una precisión mediana que apenas fue mejor que el azar. Mientras que el techo teórico para separar la diabetes tipo 1 y la tipo 2 era casi perfecto, las herramientas reales solo lograron capturar una fracción minúscula de ese potencial. De hecho, para la mayoría de los dieciocho pares, las herramientas actuales recuperaron menos del cinco por ciento de la separación genética que teóricamente existe. Esta brecha revela que los subtipos suelen ser genéticamente lo suficientemente distintos como para ser diferenciados, pero nuestros métodos actuales aún no son lo suficientemente precisos para hacerlo.

El estudio también investigó si el uso de conjuntos de datos más grandes para construir estas herramientas genéticas resolvería el problema. Los investigadores probaron herramientas entrenadas con datos de otros estudios grandes, incluyendo el proyecto FinnGen en Finlandia y consorcios internacionales masivos con cientos de miles de participantes. Sorprendentemente, aunque estos conjuntos de datos externos eran de dos a cuatro veces más grandes que los datos utilizados para entrenar las herramientas internas, no mejoraron significativamente la capacidad de distinguir los subtipos. Los tamaños de muestra más grandes no se tradujeron en una mejor discriminación. Esto sugiere que simplemente añadir más datos no es la solución completa; las herramientas mismas podrían necesitar mejoras fundamentales, o las señales genéticas podrían ser más difíciles de capturar de lo previsto debido a las diferencias en cómo varían los patrones genéticos entre las poblaciones.

Para comprender qué tan grandes tendrían que ser los estudios para alcanzar los límites teóricos, los investigadores realizaron simulaciones para proyectar el rendimiento futuro. Para los tres pares con la mayor separación genética —diabetes tipo 1 frente a tipo 2, hipotiroidismo frente a hipertiroidismo, y enfermedad de Crohn frente a colitis ulcerosa— calcularon el número de pacientes requeridos para construir una herramienta que pudiera igualar el techo genético. Las cifras fueron asombrosas. Para alcanzar un alto nivel de precisión para la diabetes tipo 1 frente a la tipo 2, se necesitarían aproximadamente 29,000 casos de entrenamiento para cada subtipo. Para el hipotiroidismo frente al hipertiroidismo, el requisito aumentó a unos 161,000 casos por subtipo. Para la enfermedad de Crohn frente a la colitis ulcerosa, la simulación sugirió la necesidad de casi dos millones de casos por subtipo. Estas cifras indican que, si bien el potencial genético existe, cerrar la brecha entre el rendimiento actual y ese potencial requerirá cantidades enormes de datos y, probablemente, mejores métodos de predicción.

Los hallazgos se mantuvieron cuando los investigadores los probaron en otras cohortes grandes, como el programa All of Us en los Estados Unidos y el Million Veteran Program, que incluye participantes de diversas ancestrías. Los techos teóricos para la mayoría de los subtipos fueron consistentes en estos diferentes grupos y ancestrías, lo que sugiere que la separación genética es una característica biológica real y no un artefacto de un conjunto de datos específico. Sin embargo, hubo excepciones donde la definición de la enfermedad importaba. Por ejemplo, la separación genética entre la diabetes tipo 1 y la tipo 2 parecía mucho menor en un conjunto de datos porque la forma en que se registró la enfermedad mezclaba ambos subtipos, desdibujando la señal genética. Esto resaltó que cómo se define y se registra una enfermedad es tan crítico como la genética misma.

En última instancia, este trabajo proporciona un mapa claro para el futuro de la medicina de precisión respecto a los subtipos de enfermedades. Separa el problema en dos categorías: aquellas donde las diferencias genéticas son demasiado pequeñas para ser útiles, y aquellas donde las diferencias son grandes pero nuestras herramientas son actualmente demasiado débiles para detectarlas. Para este segundo grupo, que incluye varios pares de enfermedades importantes, el camino a seguir está claro. La arquitectura genética respalda la distinción de estos subtipos, pero lograrlo en la práctica requerirá estudios mucho más grandes y modelos de predicción más sofisticados. El estudio no afirma que las pruebas genéticas reemplazarán inmediatamente el diagnóstico clínico, pero establece un punto de referencia realista. Muestra que, para algunas condiciones, el plano genético está listo para ser leído; solo necesitamos mejores lectores.