Rapid antidepressant effects of psilocybin without increased SV2A binding: baseline binding predicts response

غالباً ما يُوصف الاكتئاب بأنه حالة يشعر فيها العقل بالثقل، والجمود، وعدم القدرة على التكيف مع العالم من حوله. ولعقود من الزمن، اشتبه العلماء في أن هذا الشعور قد يكون له نظير مادي في الدماغ: فقدان الاتصالات بين الخلايا العصبية. هذه الاتصالات، التي تُسمى المشابك العصبية، هي الجسور الصغيرة التي يتواصل من خلالها العصبونات، حيث تنقل الإشارات التي تشكل أفكارنا، وأمزجتنا، وذكرياتنا. وعندما تضعف هذه الجسور أو تختفي، قد تتعثر قدرة الدماغ على معالجة المعلومات والتعافي من التوتر. وقد قادت هذه الفكرة الباحثين للتساؤل عما إذا كانت العلاجات الأكثر فعالية للاكتئاب تعمل عن طريق إعادة بناء هذه الجسور. فإذا استطاع علاج ما استعادة كثافة هذه الاتصالات، فقد يفسر ذلك سبب شعور بعض الناس بالتحسن بسرعة كبيرة ولماذا تستمر هذه المشاعر.

يتضمن أحد العلاجات الواعدة مادة تسمى السيلوسيبين، وهو المركب النشط الموجود في الفطريات "السحرية". وفي السنوات الأخيرة، أظهرت التجارب السريرية أن جرعة واحدة من السيلوسيبين، تُعطى جنباً إلى جنب مع العلاج النفسي الداعم، يمكن أن ترفع ضباب الثقل الناتج عن الاكتئاب الجسيم بشكل أسرع من الأدوية التقليدية. يعمل العقار عن طريق الارتباط بمستقبلات محددة على خلايا الدماغ، لكن العلماء ظلوا يتجادلون طويلاً حول ما يحدث بعد ذلك. هل يحفز العقار طفرة سريعة من الاتصالات الجديدة، مما يؤدي فعلياً إلى إصلاح الشبكة المتضررة؟ أم أنه يعمل من خلال آلية مختلفة تماماً؟ وللإجابة على هذا، شرع فريق من الباحثين في معهد كارولينسكا في السويد في النظر مباشرة داخل أدمغة الأشخاص المصابين بالاكتئاب، قبل وبعد تلقيهم العلاج. أرادوا معرفة ما إذا كان الدليل المادي على الاتصالات الجديدة قد ظهر في المكان الذي يحدث فيه التحسن السريري.

استعان الباحثون بخمسة وثلاثين بالغاً يعانون من اكتئاب متكرر تتراوح شدته بين المتوسطة والشديدة. وقسموا المشاركين إلى مجموعتين؛ تلقت إحدى المجموعتين جرعة واحدة مقدارها 25 مليغراماً من السيلوسيبين، بينما تلقت المجموعة الأخرى علاجاً وهمياً مكوناً من النياسين، وهو فيتامين شائع يسبب شعوراً حميماً غير ضار ولكن ليس له تأثير على الدماغ. وتلقت كلتا المجموعتين نفس القدر من الدعم النفسي من المعالجين. ولقياس حالة اتصالات الدماغ، استخدم الفريق نوعاً خاصاً من التصوير الطبي يسمى التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET). حيث حقنوا مادة تتبع مشعة ترتبط ببروتين يسمى SV2A، وهو موجود في الحويصلات الصغيرة التي تحمل الرسائل الكيميائية بين العصبونات. وبما أن هذا البروتين موجود في كل مكان توجد فيه مشابك عصبية، فإن كمية المادة التتبعية التي يمتصها الدماغ تعمل كعدّ لعدد الاتصالات في منطقة معينة. وقد أُجريت الفحوصات قبل العلاج ببضعة أيام وأعيدت مرة أخرى بعد حوالي أسبوعين.

كانت نتائج الدراسة مفاجئة. فبينما أظهرت المجموعة التي تناولت السيلوسيبين تحسناً دراماتيكياً وسريعاً في أعراض الاكتئاب لديها، إلا أن الفحوصات روت قصة مختلفة. لم يجد الباحثون أي دليل على أن عدد المشابك العصبية قد ازداد في مناطق الدماغ المرتبطة بالحالة المزاجية، مثل الحصين والقشرة الجبهية. في الواقع، كانت كثافة الاتصالات في مجموعة السيلوسيبين لا تختلف إحصائياً عن مجموعة العلاج الوهمي. وتتحدى هذه النتيجة نظرية شائعة مفادها أن العقار يعمل ببساطة عن طريق "استعادة" الاتصالات المفقودة بطريقة مباشرة. وهي تشير إلى أن قوة الشفاء السريعة للسيلوسيبين قد لا تعتمد على انفجار مرئي وفوري لجسور جديدة بين العصبونات، على الأقل خلال الأسبوعين الأولين بعد العلاج. قد يتغير الدماغ بطرق لا يستطيع الماسح الضوئي رؤيتها بعد، أو قد يأتي التحسن من نوع مختلف من التغيير البيولوجي الذي لا يتضمن زيادة بسيطة في عدد الاتصالات.

ومع ذلك، كشفت الدراسة عن نوع آخر من الأدلة التي قد تساعد الأطباء في المستقبل. فعندما نظر الباحثون في الفحوصات التي أُجريت قبل بدء العلاج، وجدوا أن الأشخاص الذين كانت لديهم مستويات أعلى من بروتين SV2A في البداية هم أكثر من تحسنوا بعد تناول السيلوسيبين. وكأن امتلاك أساس أقوى من الاتصالات مسبقاً جعل الدماغ أكثر استعداداً للاستجابة للعلاج. ولم يظهر هذا النمط في مجموعة العلاج الوهمي، حيث لم يتنبأ المستوى الأولي للاتصالات بكيفية شعور الشخص لاحقاً. وهذا يشير إلى أن كمية بروتين SV2A في الدماغ يمكن أن تعمل كعلامة بيولوجية لتحديد المرضى الأكثر عرضة للاستفادة من علاج السيلوسيبين. وبينما لم يبدُ أن العقار يبني اتصالات جديدة في المدى القصير، فإن وجود الاتصالات الحالية بدا وكأنه عامل رئيسي في مدى نجاح العلاج من عدمه.

كما بحثت الدراسة فيما إذا كانت الاتصالات قد تغيرت بطريقة ترتبط بمدى تحسن مزاج الشخص. وفي المجموعة التي تناولت السيلوسيبين، كان هناك تلميح فضفاض إلى أن أولئك الذين انخفضت مستويات اتصالاتهم قليلاً بعد العلاج شهدوا أكبر الارتفاعات في المزاج. ومع ذلك، كانت هذه الصلة ضعيفة واختفت عندما وضع الباحثون في الاعتبار عوامل أخرى، مثل مدى اكتئاب الشخص في البال في البداية. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كان الانخفاض الطفيف في الاتصالات هو علامة على الشفاء أم مجرد عرض جانبي لتكيف الدماغ. وأشار الباحثون إلى أن حجم العينة كان صغيراً نسبياً، وأنهم أجروا فحص متابعة واحداً فقط، لذا فقد يكونون قد فاتهم التغييرات التي حدثت قبل أو بعد علامة الأسبوعين.

في نهاية المطاف، ترسم هذه الأبحاث صورة أكثر تعقيداً لكيفية عمل السيلوسيبين. فهي لا تدعم الفكرة البسيطة القائلة بأن العقار يعالج الاكتئاب عن طريق إعادة بناء شبكة العصبونات المكسورة فوراً. بدلاً من ذلك، تشير إلى أن قدرة العقار قد تكمن في قدرته على إطلاق العنان لإمكانات الاتصالات الموجودة بالفعل. وحقيقة أن جرعة واحدة يمكن أن تنتج راحة دائمة دون زيادة قابلة للكشف في كثافة المشابك العصبية تعني أن استجابة الدماغ للعقار دقيقة ومتطورة. وفي الوقت الحالي، فإن الخلاصة الأكثر عملية هي أن فحص الدماغ قبل العلاج قد يساعد في التنبؤ بمن سيتحسن، مما يوفر طريقة لمطابقة المرضى مع العلاج المناسب وتجنب عدم اليقين الناتج عن تجربة علاجات قد لا تنجح. يبقى لغز كيف يمكن لمحفز كيميائي قصير الأمد أن يؤدي إلى شفاء طويل الأمد قائماً، لكن هذه الدراسة قد أزاحت جانباً من أكثر النظريات وضوحاً، موجهةً العلماء نحو فهم أعمق وأكثر دقة لمرونة الدماغ.